stulln临床研究评估报告

初步临床试验报告
采用多中心、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验方法评价施图伦滴眼剂对年龄相关性黄班变性治疗的疗效及患者用药的耐受性评估。

临床试验协议编号：CI-H21-Stl-00 临床科研公司实施：设计－监督－评估－报告。

2004－07－14
赞助：
德国施图伦大药厂
研究负责人：
Lajos Kolozsvári博士
Szeged 医科大学眼科研究所
联系地址：
Korányi fasor 10-11，H-6720 Szeged
合同研究组织(CRO)：
临床调查研究公司
公司地址：
4 Churchill court，58 Station road，HA2 7SA Harrow, Mddsx
Clinical Investigations kft
Síp utca 9
H-1075 Budapest
1. 前言
临床试验报告
研究名称多中心、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验
——评价施图伦滴眼剂对年龄相关性黄班变性治疗的疗效及患者
用药的耐受性评估
受试药物施图伦滴眼剂
适应症年龄相关性黄班变性
赞助商施图伦大药厂
地址：Werksstrasse 3, D-92551 Stulln, Germany
临床试验协议编号C1-H21-St1-00
临床研究阶段三期临床
起始时间2003－04－04
终止时间2004－03－29
研究负责人Szeged 医科大学眼科研究所Lajos Kolozsvári博士
Korányi fasor 10-11H-6720 Szeged
撰稿人Gerhard Krejci博士,Kft临床调研公司
utca 9, H-1075 Budapest, Hungary 日期2004－07－14
2.概要
概要
3.独立临床实验研究报告目录
1．书名页 2 2．概要 3 3．独立临床实验研究报告目录 6 4．简要目录和术语概念8 5．伦理学9 5．1 独立伦理委员会(IEC) 或制度评论委员会(IRB) 9 5. 2 研究的伦理指导10 5. 3 题目信息和许可10 6．研究者和研究参与机构10 7．引言14 7. 1 一般方面14
7.1.1 新药研究的药理14
7.1.2 临床方面15 7. 2 副作用17 8．研究目的17 9．调查研究的计划17 9. 1 所有研究规划和计划说明17 9. 2 第1天第一次就诊(基线) 19 9. 3 第15天第二次就诊19 9. 4 第29天第三次就诊或中途退出的最后一次检查20 9. 5 研究设计的讨论，包括用药和对照组20 9. 6 受试人群的选择22
9.6.1 选择标准22
9.6.2 淘汰标准22
9.6.3 从治疗或评估中剔除受试者23 9. 7 治疗24
9.7.1 治疗给药24
9.7.2 调查研究结果鉴别24
9.7.3 分组方法25
9.7.4 剂量选择25
9.7.5 每个专题的剂量选择和周期25
9.7.6 失明25
9.7.7 早期与合并治疗25
9.7.8 治疗顺应性26 9. 8 疗效和安全参数26
9.8.1 疗效和安全测量方法评估和流程图26 9. 9 不利事件30
9.9.2 适合的测量方法33
9.9.3 主要药效参数33
9.9.4 药物浓度测定33 9.10 质保数据33 9.11 实验记录的统计学方法和样本量的确定33
9.11.1 统计和分析方案33
9.11.2 样本量的确定35 9.12 更改分析或研究的指导36 10．研究主题37 11．功效评估37 11.1 数据分析37 11.2 人口统计和其它基线特性37 11.3 顺应性治疗的测量43 11.4 独立主题数据的功效结果和制表43
11.4.1 功效分析43
11.4.2 统计结果46
11.4.3 独立反应数据列表46
11.4.4 药物剂量、浓度、剂量-反应关系46
11.4.5 药物间和耐药性相互作用46
11.4.6 通过课题显示47 11.5 功效结论47 12．安全性评估48 12.1 暴露程度48 12.2 不利事件48
12.3 死亡、其它严重不利事件和其它重大事件49 12.4 临床实验室评估50
12.4.1 安全性实验室50 12.5 生命征象、物理征、和安全相关其它观测52
12.5.1 生命征象52
12.5.2 心电图53
12.5.3 所有耐受力53 12.6 安全性结论53 13．讨论和所有结论54 14．参考文献55 15．文章中不包括的图、表、图片等57
4.摘要目录和术语解释
5.伦理学
5.1独立伦理委员会(IEC)和制度考查委员会(IRB) 5. 2 研究的伦理指导
5. 3 题目信息和许可
6.研究者和研究参与机构
赞助商：
施图伦大药厂
地址：Werkstrasse 3D-92551 Stulln, Germany
电话：+49 9435 3008-0
传真：+49 9435 300899
项目经理：
Karl Luschmann 博士(施图伦大药厂)
地址：同上
电话：+49 9435 3008170
传真：+49 9435 300899
邮箱：luschmann@pharmastulln.de
委托方监察员：
Petra Presenz 博士(施图伦大药厂)
地址：同上
电话：+49 9435 3008150
传真：+49 9435 300899
邮箱：presenz@pharmastulln.de
试验审核员：
Dr. Sarolta Márkus-Benkő
Margit körút 5b
H-1024 Budapest
电话+36 1 316 6571
移动电话:+36 209 294 119
统计专员：
Ildikó Lente
Clinical Investigations kft
Sip utca 9
H-1075 Budapest, Hungary
Phone: +36 1 462 0385
Fax: +36 1 462 0386
e-mail: lente-ildiko@khmk.bme.hu
赞助方的医药专家：
Dr. med. Dr. rer. nat. Gunther Kahle
Kurfürstendamm 69
D-10707 Berlin
Phone and Fax: +49 30 883 5431
e-mail: augenarzt_kahle@
数据管理：
Dr. Magdolna Merész
Clinical Investigations kft
Sip utca 9
H-1075 Budapest, Hungary
Phone: +36 1 462 0385
Fax: +36 1 462 0386
e-mail: zsmarton@mail.inext.hu
纵向调查：
Prof. Dr. Lajos Kolozsvári Eye Clinic of Szeged Medical UniversityKorányi fasor 10-11H-6720 Szeged
Phone: +36 62 545 487
Fax: +36 62 544 573
研究员：
Prof.Dr. István Hatvani
Eye Clinic of the Health Care Faculty
of Semmelweis University, Budapest
Szabolcs utca 38
H-1135 Budapest
Phone/fax: +36 1 320 2028
Dr. László Majláth
Department of Ophthalmology County Hospital ―Markhot Ferenc‖ Markhot Ferenc u 1-3
H-3300 Eger
Phone: +36 36 411 422
Fax: +36 36 410 816
合约考察机构：
Clinical Investigations kft
Sip utca 9
H-1075 Budapest, Hungary Phone: +36 1 462 0385
Fax: +36 1 462 0386
e-mail: clinvest@mail.inext.hu
计划、统计、协调、报告：Dr. Gerhard Krejci
Clinical Investigations kft
Sip utca 9
H-1075 Budapest, Hungary Phone: +36 1 462 0385
Fax: +36 1 462 0386
e-mail: clinvest@mail.inext.hu
监查员：
Dr. Irén Fauszt
Clinical Investigations kft
Sip utca 9
H-1075 Budapest, Hungary Phone: +36 1 462 0385
Fax: +36 1 462 0386
e-mail: clinvest@mail.inext.hu
实验抽样厂家：
Pharma Stulln GmbH Werksstrasse 3
D-92551 Stulln, Germany Phone: +49 9435 3008-0
Fax: +49 9435 3300899
产品负责人：
Dr. Hans-Dieter Braun
Pharma Stulln GmbH Werksstrasse 3
D-92551 Stulln, Germany Phone: +49 9435 3008-0
Fax: +49 9435 300899
质控员：
Dr. Karl Luschmann
Pharma Stulln GmbH Werksstrasse 3
D-92551 Stulln, Germany Phone: +49 9435 3008170
Fax: +49 9435 300899
e-mail: luschmann@pharmastulln.de
7.引言
7.1 总括
在西方国家中年龄相关性或老年性黄斑变性是导致视力丧失的首要因素。

目前，AMD的病理机制还不是十分清楚。

然而，近年来，通过流行病学和细胞生物学的研究，人们对AMD认识有了更多的了解。

毫无疑问，老年性黄斑变性的患病率与年龄密切相关。

75岁和更老一些的人群中约30%患有该病。

在这些人群中，眼底代谢产物积蓄于视上皮细胞和脉络膜基底复合层，导致膜渗透性改变，因而渗出液侵袭脉络膜毛细血管。

视网膜下新生血管形成导致紧密相联的色素上皮层脱落、死亡及视网膜组织瘢痕形成，致使视网膜功能丧失（视力丧失）。

目前为止，大范围的研究表明激光疗法对AMD的治疗是可行的。

不过，该疗法的入选标准严格(仅少量患者适应)。

另外，外科手术治疗和放射治疗疗效也很有限。

药物治疗与激光疗法相比，一个显著的优点就是不会造成视网膜损伤。

为了在药物治疗AMD方面取得进一步的研究成果，已对多种药物展开了研究，如：干扰素2L，微量元素和维它命抗氧化剂以及灌流剂等。

7.1.1 在研药物的药理
7.1.1.1 洋地黄糖苷
洋地黄糖苷可有效抑制Na＋，K+－A TP酶的活性，该酶几乎可以活化所有的细胞膜，因而，洋地黄糖苷的许多药理学活性众所周知，研究最充分的是其在心功能不全患者中引起心肌强烈收缩的作用。

体外实验显示，洋地黄糖苷正性肌收缩效应也可作用于眼睫状肌。

体外分离出的兔、猫和人类的眼睫状肌，在经过电刺激后未测出收缩幅度。

地高辛浓度为 1.5--3x10-6g/ml 可提升收缩幅度84±16.5%, 施图伦滴眼剂可提升39.8±14.5%。

已证实，洋地黄干提取物和施图伦滴眼剂给药作用于人睫状肌可通过延缓瞳孔的再扩张提高光反应，这可以用副交感神经增敏作用来解释。

7.1.1.2七叶亭
七叶亭是一种香豆素衍生物，是从马粟树(七叶树)中提取发现的。

七叶亭有抗水肿和渗出的作用。

通过抑制毛细血管渗出，封闭毛细血管膜，来抑制血管渗出。

特别是血管渗出病变发生的早期。

该机制似乎可作用于血管-淋巴屏障。

临床上已观察到可加速引流和减少胞涨。

在一项分别用七叶亭，洋地黄，施图伦滴眼液用于兔眼的动物实验中，观察药物对眼血液－房水屏障渗透性的影响。

结果表明，洋地黄无作用，七叶亭和施图伦可降低血液－房水屏障的渗透性。

这证明了七叶亭可使血液-房水屏障阻塞和毛细血管抗性增加。

7.1.2临床资料
自1950年发现洋地黄制剂有改善调节肌功能以来，就已在眼科展开应用。

接下来数年中，陆续发表了许多施图伦滴眼剂缓解眼疲劳症的文章。

1972年，Fuchs首次报道洋地黄和七叶亭滴眼剂用于年龄相关性黄斑变性治疗。

随访后发现了一个意想不到的结果。

一位AMD患者(一只眼完全中心暗点，视力为1/25)经过14天施图伦治疗后，其视力提升到1/10，完全暗区变为相对暗区，另一只眼的视力由0.6提升为1.0，早期观察到的相对中心暗点逐渐消失。

回顾监测100只眼的结果，Fuchs发现，经施图伦治疗后，46%病例远视情况有改善；47%病例近视情况有改善；37-40%无改变，但这意味着这部分患者视力退变被有效控制了。

这一结果或多或少被忽视，直到九十年代，人们注意到这一结果，并决定在现代临床调查中开展针对这一现象的研究。

1998年，在一项探索性研究实验中，11名黄斑变性患者(3男，8女，平均年龄77.6±8.9岁)被观察，通过血管荧光造影术可见黄斑下新生血管膜，视力低于0.4并至少6个月内未见改变的，未用激光凝固法和放射法治疗的。

随访1至4周。

11位病人中共18只眼被发现近视，其中17只眼视力小于0.4。

治疗前近视平均均数是0.17±0.148。

四周治疗后，升至0.27±0.204。

增长百分率为201±123.8%。

视力的绝对增长值均数表示：0.1±0.01，最小值为0.01，最大值是0.3。

有8位患者的11只眼睛做了远视检查，其中有10只眼睛的视力≤0.4。

治疗前远视眼的平均值是：0.19±0.122。

通过4周的治疗，值改变为：0.41±0.295，二者比较，增长了232±127.0%，有3只眼睛更是达到了500%的提高，还有1只眼睛视力没有改变(当时入组视力为0.5)。

视力的绝对增长值均数表示：0.22±0.264。

该研究的第二步是在初步研究的受试者(同意进一步的试验)再次进行历时一年的Ⅲ期临床试验，观察终点是治疗后3个月，治疗后6个月，治疗后9个月。

共有9位患者入选，以下是其具体数据：
表1：9位患者观察一年后用药结果
观测近视远视
绝对值变化百分比(%) 绝对值变化百分比
(%) 均数方差均数方差均数方差均数方差入组值0.14 0.127 0.17 0.076
1月0.24 0.200221 134.90.49 0.339 243 169.4 3 月0.25 0.237225 141.30.36 0.256 200 125.8 6 月0.23 0.219209 149.10.33 0.255 179 128.6 9 月0.23 0.191220 142.10.36 0.256 200 125.8 12月0.23 0.207216 147.10.37 0.219 184 109.6
最近由中国天津眼科研究所实施的类似研究中，观察了35位患者的38只病眼(视力＜0.6)，20天治疗后，63.2%的病眼(24只)得到了明显改善,试验结果如下表。

表2：治疗后视力改变结果
改善情况病眼数
1 row 12
2 rows 8
3 rows 1
4 rows 2
5 rows 1
然而，有12只病眼(31.6%)视力无改变。

有2例(5.3%) 出现了病情恶化。

治疗前，共有31只病眼视力<0.3 ，治疗后降到了20只。

7.2 副作用
截至目前，未见有关施图伦禁忌症和副作用的报道。

隐形眼镜佩戴者在使用施图伦滴眼液时先得取出隐形眼镜，15分钟后才可重新戴上。

8.研究目的
首要目的：研究原发性眼疾患视敏度的改变进程。

次要目的： 1) 功效性研究：
⏹ 观测原发性眼疾病患者从入组到治疗终点2、治疗终点3视敏度的改变情况； ⏹ 研究眼区病灶视敏度的改变百分比；
⏹ 观察病灶程度较轻的眼睛从入组到治疗终点2、治疗终点3视敏度的改变情况； ⏹ 研究施图伦的疗效（从入组到治疗终点2、治疗终点3）；
⏹ 观察治疗前后眼睛的阅读速度改变（从入组到治疗终点2、治疗终点3）； ⏹ 对比视敏感性差异变化及视敏感区变化的研究；
⏹ 运用荧光血管照影术和眼底镜检查判断从入组到治疗终点3眼部功能的改变。

2) 安全性研究：
⏹ 副作用（严重不良反应）；
⏹ 从入组到治疗终点2、治疗终点3眼内压的变化；
⏹ 从入组到治疗终点3患者生命体征的变化；心电图的改变情况； ⏹ 从入组到治疗终点3临床科研安全指标的变化。

9.科研设计
9.1 该研究的总体思路
该项课题是由德国施图伦大药厂赞助的随机、双盲、平行对照临床试验，实验组：施图伦用药组，对照组：安慰剂组。

入选病例100人，随机非平衡分布于用药组(75例)，安慰剂组(25例)。

入选标准和淘汰标准分别如下：
入选病例遵照随机的原则分配到治疗组和安慰剂组；施图伦和安慰剂采用完全一样的包
入选标准
白种成年男性或女性； 年龄≥50岁；
患者裸眼视力≤0.4；
确诊为黄斑变性且视力在6个月内无变化的病人；
患者以前无光电性眼病或辐射性黄斑损伤；
签定患者知情同意书；
良好的依从性。

淘汰标准
患者眼内压≥20mmHg ； 眼局部感染；
患有影响药效评价的其他疾病；
伴随用药包含洋地黄或七叶甙的患者；
试验期间要手术的病人；
血糖＞10mmol/l 的糖尿病人； 同时参与两项不同研究试验者；
已知对施图伦过敏患者。

装、外形和规格。

每支试剂包含5个单位用药，10支为一盒。

患者对应的随机编号由独立的临床调查委员会掌握，受试者和医生以及其他任何第三方都无从了解，直到该研究结束。

受试第一天，所有患者都已下达了知情同意书，并通过了资格审查。

患者对应的随机编号由独立的临床调查委员会掌握并记录在案。

为每位患者准备了应急编号信封以便调查人员确定受试药物的副作用对患者的危害评估，用于应急处理。

根据随机化原则，受试者接受以下的其中一种治疗：
A：施图伦治疗28天
B：安慰剂治疗28天。

给药时间：每天三次(6-8a.m.,12-2p.m.,6-8p.m.,)给药间隔时间是：6－6－12小时，每次一滴，从受累眼睛结膜囊处滴入。

本次研究历时28天，单眼用药不超过84滴。

该治疗方案和剂量的建立是根据施图伦使用说明书来确定的，该治疗措施对年龄相关性黄斑变性疗效很好。

治疗和观察疗效时间的具体情况如下：
9.2 基准线(治疗第一天/随访第一天)
入组基本情况记录
1.患者种群登记；
2.既往病史查询；
3.现有其他病症查询及是否治疗；
4.是否嗜好抽烟。

诊断措施：
1.视觉功能(是否近视或远视)，阅读速度，对比视敏感性；
2.荧光血管照影术；
3.眼内压检测；
4.眼底镜检查；
5.视野范围测定；
6.生命体征检测；
7.心电图；
8.临床研究的安全性评估，胆固醇含量检测。

研究者证实自己首先使用施图伦来估测该药的局部耐受性，并记录在案。

在随后的14天治疗时间里，研究者向受试者分发了药物并指导他们如何用药。

治疗2周后进入第二阶段，前后有正负2天的偏差。

9.3 第二阶段(即第15天至第29天)
研究者修改了部分患者的给药方案并观测其依从性。

观察受试者是否发生药物副作用或出现不能耐受现象。

其他病症及治疗的改变记录在案，如有可能，当作不良反应处理。

抽烟习惯的改变全程记录。

检查项目：
1.视觉功能(是否近视或远视)，阅读速度，对比视敏感性；
2.眼内压检测；
3.生命体征检测。

在随后的14天治疗时间里，研究者向受试者第二次分发了药物并指导如何用药。

治疗2周后进入第三阶段，前后有正负3天的偏差。

9.4 第三阶段(即第29天或未按时全程检查)
研究者修改了部分患者的给药方案并观测其依从性。

观察受试者是否发生药物副作用或出现不能耐受现象。

其他病症及治疗的改变记录在案，如有可能，当作不良反应处理。

抽烟习惯的改变全程记录。

检查项目：
1.视觉功能(是否近视或远视)，阅读速度，对比视敏感性；
2.荧光血管照影术；
3.眼内压检测；
4.眼底镜检查；
5.视野范围测定；
6.生命体征检测；
7.心电图；
8.临床研究的安全性评估，胆固醇含量检测。

由研究者和受试者共同参与的药物功效和耐受性全面评估记录在案。

提前退出的志愿者涉及以上检查项目没做的必须完成检查，另外，在病历报告书中记录终止试验患者的治疗时长、详细情况及退出原因。

确认可进入下一个研究计划的患者，即Ⅲ期临床研究，历时一年。

规则见备忘录：开展Ⅲ期临床研究，进一步评价施图伦在治疗年龄相关的黄斑变性中的长期疗效和耐受性。

文件号：
CI-H23-Stl-00.
9.5 试验设计的讨论(包括对照组的选择)
老年性中央视力丧失最常见的原因是年龄相关性黄斑变性。

在75～85岁的老年人中，约30%患有该疾病，黄斑变性与患者年龄呈正相关。

相关研究表明，在60岁人群中，得年龄相关性黄斑变性的机率是2～12%；在70岁人群中则增加到5～20%；而在80岁老年人群中更是达到了10~50%。

其中，女性患者是男性患者的2.5倍。

AMD的高危因素包括遗传变异，心血管疾病，强光刺激以及吸烟等不良嗜好。

AMD的早期临床表现是RPE细胞色素沉着及玻璃膜疣，随后出现脉络膜毛细血管增生，大片RPE脱离，最后趋于吸收萎缩。

而这些症状并非AMD所独有。

AMD的诊断：
早期诊断依据：脉络膜新生血管，荧光血管照影术可以检查得到。

辅助诊断包括Amsler-grid 方格表检测中央视野，焦距测定，色盲检测，是否有视力障碍等。

AMD的外科治疗包括光凝固法和视网膜下积血清除术；放射治疗的疗效目前还存在争议；药物治疗的方法也是多种多样。

有文献报道维生素和微量元素的缺乏是导致视网膜进行性退化的原因之一。

有研究报道维生素A，C，E和B2单独用来治疗或联合一些微量元素如，锌，镁，铜，硒等来治疗。

抗新生血管药物治疗基于这样的假设：可以防止和逆转CNV 的形成。

这一度为AMD的治疗带来了希望，但不可预估的副作用高复发频率限制了其应用。

其他药物如视黄醛提取物，类皮质激素等在预防和治疗AMD上功效没有可信服的证据。

然而有证据表明在有限的病人中眼睛局部持续的给于洋地黄和七叶甙能提高患者视力。

基于这些发现(在7.1.2中有详细叙述),该项临床试验研究施图伦的疗效。

该项研究是随机、双盲、多中心的对照研究。

安慰剂组在伦理上是可接受的(因为研究时间短，而该病是慢性病变过程)。

作为初步研究，安慰剂的作用几乎可忽略不计，病人数(未接受施图伦治疗)已最小化(25%)。

受试者按随机的原则分配到治疗组或安慰剂组。

根据早期的研究成果，本次研究入选病例100例，被随机不均衡的分配到治疗组或安慰剂组。

9.6 研究人群的选择
男性和女性AMD患者长于50岁者被纳于研究范围。

其入选标准和淘汰标准如9.1所叙。

9.6.3 治疗或评估阶段受试者的排除
如果受试者的知情同意书作废，则该患者退出该项研究。

研究的起止时间尽可能的考虑完全并做归档。

给药方案也得记录在案。

退出者必须得完成所有检查。

因医疗原因退出改研究的情况如下：
⏹ 受试者发生不良反应不能继续完成试验； ⏹ 依从性不好或未遵医生说明； ⏹ 达不到入选标准的要求； ⏹ 相关诊断记录偏离； ⏹ 研究者的决定； ⏹ 赞助商的请求； ⏹ 淘汰标准适用受试者； ⏹ 受试者的紧急信封已拆。

在CRF 的―中途终止‖页上关于受试者的权利有详尽的说明。

出现下列情形之一，赞助商保留提前终止研究的权利： 1. 试验中心不依照研究守则进行研究； 2. 试验中心未履行GCP 规范；
3. 补充受试者的时间表未按规定执行。

如有必要，施图伦大药厂有权随时终止或暂停试验。

出现该类情况，施图伦大药厂必须尽快书面通知研究中心，伦理委员会及监控组织。

万一与预期估计的疗效和风险性相背离或危害到受试者的生命安全，联合研究者可终止或暂停该项临床研究。

如果联合研究者终止或暂停了试验，其必须尽快书面通知施图伦大药厂、管理当局和伦理委员会并提供详尽说明。

9.7 治疗
9.7.1 治疗的执行
本次试验的治疗药物由施图伦大药厂提供，出具相关分析证明。

如药物不足，告知项目经理或当地CRO 的负责监察员，再由他们通知临床研究中心获得药物。

研究中心完整保存好试验所需药品，当试验结束时应全部归还给临床监察员。

9.7.2 试验药品鉴定 Name: Augentropfen Stulln
Mono Pharmaceutical company Pharma Stulln GmbH, Stulln
Formulation:
solution
Dosage form Eye drops in unit doses à 0.4 ml
Content, strength: 10 ml solution contain:
Active ingredients 0.49 – 0.54 mg dry residue of an aqueous extract of digitalis leaves (adjusted to 0.2 mg digitoxin by Baljet-reaction)
1.0 mg esculine
Other ingredients Boric acid
Water
Batch No: 000717
Expiry date: 06/2003
Name: Pharmaceutical company Pharma Stulln GmbH, Stulln
Formulation: solution
Dosage form Eye drops in unit doses à 0.4 ml
Content, strength: 10 ml solution contain: Boric acid Water
Batch No: 000716
Expiry date: 06/20
9.7.3 受试者分配原则
由临床研究机构提供随机数字表。

对适于参加研究的病人必须充分告知其研究目的和具体细节。

如果一个病人的所有准入条件都符合的话，在第一个研究日该病人将接收到最小可用病人数。

所有病人将按3：1的关系随机分配至以下两组：测试组：Augentropfen Stulln® Mono，参照组：安慰剂。

一旦有新病人入组，相关负责的临床调查员需以标准格式通过传真告知临床研究机构。

9.7.4 剂量选择
测试组与参照组的给药时间如下：每日三次（早上6点-8点一次，下午12-2点一次，下午6点-8点一次）。

给药剂量与方式：每次一滴，滴入患眼结膜囊内。

剂量方案与治疗时间均与Augentropfen Stulln® Mono使用说明书中治疗老年性黄斑变性部分保持一致。

9.7.5 各受试者治疗剂量与治疗时间
见9.7.4
9.7.6 盲法处理
两种试剂均采用相同的外观与包装并标记相同的批号和有效期。

9.7.7 既往治疗与伴随治疗
整个试验阶段，禁止全身或局部应用洋地黄或七叶灵制剂。

除实验试剂以外，禁止对患眼应用任何局部治疗手段。

由于服用万艾可（伟哥）的人群会出现罕见的视觉损害，因此，整个试验阶段，受试者应该避免服用万艾可。

任何伴随治疗均应以病例报告书的形式记录，包括：姓名、治疗剂量、适应症以及报告时间。

任何治疗变化均需记录在病例报告书中。

9.7.8 治疗顺应性
以盒为单位给受试者发放试验药物，10支/盒，每支含5个单位剂量的Augentropfen Stulln® Mono。

每个病人发放两盒药物，研究初始发放一盒，第15天发放第二盒。

病人需将部分使用或用完的包装带到研究中心，临床调查员检查这些包装以监控顺应性。

试验初始可以有两天的容许误差，在第二次随访观察中可以有三天的容许误差，这些都是为了使病人保持规律的每日用药。

药物责任书应由临床研究机构提供，其中应包含用法用量。

临床研究机构将根据治疗时间和消耗剂量之间的关系评估顺应性。

如果病人中途退出研究，未用完的药物需保存好直到研究结束。

临床研究结束后，已用过和未用过的药品需送回供药方。

9.8 效率与安全性
9.8.1 效率与安全性评估与流程图
9.8.1.1 人口统计数据
在就诊当天，需记录详细的人口数据例如：祖籍、出生日期、性别、身高、体重。

9.8.1.2 详细的就医史及身体检查
常规就医史需在就诊当天记录：
●相关既往疾病与伴发疾病
●最近三个月内的既往治疗和伴发治疗
9.8.1.3 伴发疾病和治疗
就诊当天需记录伴发疾病和伴发治疗。

伴发疾病与伴发治疗的改变需在第二次和第三次就诊时记录。

任何额外的伴发疾病须被当作不良事件被记录。

伴发疾病必须国际通用名称记录，例如：高血压要用―Hypertension‖而不是‖High Blood Pressure‖。

如果调查员不清楚该疾病的国际通用名称则将观察到的现象用简单直白中文进行描述。

翻译后再录入临床研究数据。

伴随治疗中的药物名称尽量使用国际非专利药名而不是商品名，此外还需记录治疗开始与结束的时间、剂量、适应症。

9.8.1.4 吸烟嗜好
吸烟是老年性黄斑变性的风险因子之一。

初次就诊（第一天）、第二次就诊（第15天）、第三次就诊（第29天）均需询问病人既往和当前的吸烟情况，包括：从不吸烟、戒烟、正在吸烟，如果是正在吸烟的患者则细分为：1－10支/日、11－20支/日、20支以上/日。

在评估疗效时治疗效果将与吸烟嗜好相关联。

9.8.1.5 高血压状态
根据血压监控的结果（见9.8.1.12），可按以下标准界定高血压状态
正常：舒张压≤80mm Hg（第1、15、29天）
确诊：舒张压≥90 mm Hg（第1、15、29天）
可疑：其他所有情况。

疗效评估将与高血压状态挂钩。

9.8.1.6 视功能
近视力
Csapody表被用于测量近视力。

Csapody是使用匈牙利单词和语句组成的视力表，等同于传统测量近视力的视力表。

该表按十进制分数给出视力精度的评价
远视力
Logmar表被用于测量远视力，该表等同于Sellen表，字母按对数级而不是按几何级排列，在每一行均有对应Snellen的表格，在视力表背面有详细说明。

病人要求站在距视力表4米处测量，按照十进制分数给出视觉精度的评价。

阅读速度
阅读速度按照以下方案做半定量评估
●不能阅读
●非常缓慢（1－39字/分钟）
●缓慢（40－79字/分钟）
●有些困难（80－119字/分钟）
●流利（≥120字/分钟）
对比敏感度
Pelli-Robson表被用于度量对比敏感度，并按照以下方案做定量评估
●≤10％
●11-20％
●21-40％
●41-80％
●≥80％
9.8.1.7 荧光造影术
佳能荧光造影仪（CF 60 UV）配上Kodak Academy 200或TMY 400胶片可用于荧光造影术。

病人位于荧光造影仪前，手臂静脉注射5ml 10％荧光钠溶液，5秒内完成注射。

相机角度转到40度，以5分钟24张相片的速度拍摄视网膜血管的荧光分布。

为达到试验目的，需记录以下指标：
损害的大小
损害面积以mm2计算并记录在病例报告书中
损伤的分类。