肿瘤侵袭及转移

肿瘤侵袭及转移

北京大学医学部病理学系方伟岗良性肿瘤仅在原发部位生长扩大，而具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位继续生长、蔓延(直接蔓延)，而且还可以通过各种途径扩散到身体其他部位(转移)。肿瘤转移是恶性肿瘤最显著的生物学特性之一, 是临床肿瘤病人的主要死因.

一. 转移的基本概念:

肿瘤转移 (tumor metastasis) 是指肿瘤细胞脱离原发生长部位, 通过各种途径的转运, 在机体内远离原发部位的器官 / 组织继续增殖生长, 形成同样性质肿瘤 (转移瘤) 的过程. 在原发部位生长的肿瘤称为原发瘤（primary tumor）,在远隔部位生长的肿瘤称为转移瘤(metastatic tumor).恶性肿瘤中，只有少数肿瘤不发生或很少发生转移，如皮肤的基底细胞癌、脑的恶性胶质细胞瘤。

肿瘤演进 (progression) 是经常遇到的一个概念, 它是指从良性肿瘤转变成恶性肿瘤所必须发生的一系列事件的综合, 至少包括: 失控性生长, 血管化, 抗药性, 浸润, 转移等. 浸润和转移是肿瘤演进的最后阶段.

二. 转移的基本过程:

肿瘤转移是一个复杂的多步骤连续过程, 其中至少包含以下步骤: 原发部位肿瘤细胞脱离原发瘤, 侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长, 穿越局部毛细血管 / 淋巴管壁进入管腔, 与血小板聚集或形成小瘤栓, 随血液 / 淋巴液运输到达靶器官毛细血管床, 与该部位的血管 / 淋巴管内皮细胞发生粘附, 穿越管壁和基底膜进入周围间质, 不断增殖形成转移瘤（图1）.

肿瘤细胞的浸润 (invasion)是指肿瘤细胞脱离原发瘤, 侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长，但尚未进入局部毛细血管 / 淋巴管的阶段，和转移是相互联系的病理过程. 浸润是转移的前提, 但不一定发生转移; 而转移必定包括浸润过程.

三. 肿瘤转移的主要途径:

1.淋巴道转移：

淋巴道转移是癌转移的重要途径，少数肉瘤如滑膜肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤也可发生淋

巴道转移。淋巴道转移与淋巴引流的方向相同，但少数情况下也可发生跳跃转移或逆行转移。

瘤细胞侵入淋巴管，随引流淋巴液进入局部淋巴结，先聚集在淋巴结边缘窦，逐渐累及破

坏整个淋巴结，并可进一步转移到下一站引流淋巴结，最终经胸导管进入体循环。受累的淋巴结肿大、变硬、互相粘连成团，切面灰白而干燥。显微镜下淋巴结结构被破坏，出现数量不等的肿瘤细胞，严重者整个淋巴结被肿瘤组织取代。

2.血道转移：

血道转移是肉瘤转移的重要途径，部分癌如肾细胞癌、肝细胞癌、肺癌以及其它癌的晚期也发生血道转移。肝、肺是两个血道转移的主要靶器官。

3.种植性转移：

体腔内器官的肿瘤累及到器官的表面时，瘤细胞可脱落并种植到体腔各器官的表面，形成种植性转移瘤。腹腔、胸腔最常受累，心包腔、蛛网膜下腔亦可受累。常在浆膜面形成多数转移结节，很少侵入器官的深层，并常伴血性积液，积液内可查到肿瘤细胞。

尽管多数肿瘤是单细胞起源的, 但即使来自同一肿瘤的细胞也可在组织形态, 核型, DNA 含量, 细胞表面抗原和标记物, 生长能力, 转移潜能, 抗药性等方面表现出明显的异质性(heterogeneity). 因此，具有转移潜能的癌细胞只是肿瘤群体中的一部分.

肿瘤细胞的遗传学不稳定性 (genetic instability) 是使肿瘤细胞在其演进过程中逐渐获得异质性的遗传素质, 而变化的外界环境则使肿瘤细胞处于一种高度非随机性选择的压力之下. 肿瘤细胞只有不断通过遗传变异来获得适应环境的能力. 因此, 绝大多数晚期肿瘤是由那些能够适应各种不同机体环境而生存的细胞构成的.

四、肿瘤细胞侵袭转移的调节基因

肿瘤侵袭转移是一个复杂的多步骤连续的过程, 分别受到不同基因的调控. 许多具有细胞转化作用的基因 (癌基因)，变异型的 p53, Rb 等抑癌基因, 以及某些过度表达的生长因子 EGF, PDGF 等及其受体, 都会通过各种方式影响肿瘤细胞的侵袭和转移特性. 目前已经发现一些转移相关基因 (metastasis-associated gene), 这些基因只涉及转移过程的某个阶段, 而且并非参与整个转移过程（表1）. 这些基因编码的产物涉及各种黏附因子, 细胞外基质蛋白水解酶, 细胞运动因子, 血管生成因子等。

目前发现的转移抑制基因(metastasis-suppressor gene)可能涉及多个方面: 参与细胞重要生理活动调节的基因, 如 nm23; 基质蛋白水解酶抑制因子基因 TIMPs, PAI 等; 增加癌细胞免疫原性的基因如 MHC 等；参与不同信号传导通路的调节基因如GAP， MEKK，P38等。

五、肿瘤侵袭转移过程中的几个关键环节

1．细胞粘附分子(adhesion molecule)

可介导肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）, 血管内皮细胞, 实质器官细胞或与其它肿瘤细胞之间的相互作用, 因此在肿瘤侵袭转移中具有重要意义. 例如, 与 ECM 之间的粘附是肿瘤细胞分泌或诱导分泌蛋白水解酶, 降解 ECM 的首要条件; 与血管内皮细胞间的识别和粘附在决定器官特异性转移中起重要作用; 肿瘤细胞间粘附作用增强 (包括与血小板的黏附作用) 有利于其进入血流后形成细胞团, 抵御免疫细胞的杀伤; 而肿瘤细胞间粘附作用的降低则有利于其脱离原发灶, 侵入周围组织.

主要的粘附分子包括：整合素（integrin）, 钙粘素 (cadherin),选择素(selectin)，免疫球蛋白超家族（如细胞间黏附分子 ICAM-1, 神经黏附分子 NCAM, 血管内皮细胞黏附分子VCAM, 以及癌胚抗原 CEA 和 DCC (deleted in colon cancer) 等即属此类），以及 CD44，67 KD 层粘连蛋白受体等。

2. 降解细胞外基质的蛋白水解酶

在肿瘤侵袭转移过程中, 由于肿瘤细胞要多次穿越基底膜并侵入周围组织, 因此对 ECM (包括基底膜) 的降解是肿瘤侵袭转移的关键步骤之一. ECM 主要由胶原, 糖蛋白, 蛋白多糖和氨基葡聚糖等组成. 胶原是 ECM 的主要成分, 至少有 12 种类型. I, II 和 III 型胶原是结缔组织中的主要成分, IV 型胶原主要存在于基底膜. ECM 中的糖蛋白包括层粘连蛋白 (LN), 纤维粘连蛋白 (FN), extactin 和 nidogen. 各种 ECM 成分的降解需要其特定的蛋白水解酶来完成, 因此整个 ECM 的降解需要多种基质水解酶的协同作用才能完成. 正常情况下, 蛋白水解酶和蛋白酶抑制剂往往是同时存在的, ECM 的降解程度最终取决于蛋白酶的活性以及与蛋白酶抑制剂二者之间的相互作用. 根据目前的研究, 与肿瘤细胞降解 ECM 有关的蛋白水解酶可分成四大类: 丝氨酸蛋白酶（如血浆纤维蛋白溶酶原激活因子PA）, 金属蛋白酶(metalloproteinases,MMPs) 弹力蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶, 并对前二者研究较为深入.

3. 细胞的运动能力

肿瘤细胞穿入或穿出血管除了需要黏附反应和蛋白水解酶的作用以外, 活跃的细胞移动能力也是完成侵袭转移的重要因素之一. 一般说来, 具有高度侵袭转移能力的肿瘤细胞往往同时具