最新医学分子遗传学第4章 单基因病的分子遗传学幻灯片课件

1．α珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为：
5′-ζ2-ψζl-ψαl-α2-αl-θl-3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α基因， 正常的二倍体细胞有4个α基因。 α珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中表 达顺序相一致。
2．β珠蛋白基因簇
β 珠 蛋 白 基 因 簇 定 位 于 11p15.5 ， 组 成 和 排列顺序是：
100
80 ζ ε
60
40
α
20
γβ
024
α
6 8 Birth 2 4
Months
δ 68
Development of Hemoglobin
Developmental Stwenku.baidu.comge
Embryo
Fetus Adult
Hemoglobin
Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland Hb F Hb A Hb A2
5′-ε-Gγ-Aγ-ψβl-δ-β-3′ 总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β基因，正常的二倍体细胞有2个β基因。
β珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程的 表达顺序相关。
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个 内含子（I）。
α珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子之间， 由117bp组成；I2位于99位和100位密码子之间， 含140bp。
Hemoglobin Composition
2 2 2 2 2G 2 2A 2 2G 2 2A 2 22 22
发育阶段 血红蛋白类型
分子组成
胚胎
Hb Gower1
ζ2ε2
Hb Gower2
α2ε2
Hb Portland
ζ2 Gγ2 ζ2Aγ2
胎儿 成人
Hb F Hb A Hb A2
α2 Gγ2 α2Aγ2 α2β2 α2δ2
16pter-p13.3
5‘
1 2 1
3’
1 31 32 99 100 141
Hemoglobin Beta Chain
11p15.5
ε
G A ψ1 δ β
5’
3’
1 30 31 104 105 146
Development of Hemoglobin
Percentage of globin synthesis(%)
1% 97% 2%
2．血红蛋白的发育演变
在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成 彼此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替，其合成呈现严格的消 长过程。
㈡珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的， 珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇
细胞质内： 翻译
成熟的mRNA 珠蛋白肽链
二、血红蛋白病的类型 ❖血红蛋白病的定义：
血红蛋白分子合成异常引起的疾病称血红蛋白病。 ❖分类：习惯上分为两大类：
异常血红蛋白病：珠蛋白肽链结构异常 地中海贫血：珠蛋白肽链合成速度的降低 ❖分子基础：都是珠蛋白基因的突变或缺陷所致。
㈠ 异常血红蛋白病
G A ψ1 δ
－－ ＋－ ＋－ ＋－
－＋ －－ ＋＋ ＋＋
β 3’
＋ －－ ＋ ＋＋ ＋ ＋＋ ＋ ＋－
MstⅡ：CCTNAGG
Sickle Cell Disease
Sickle Cell Disease
Sickle Cell Disease
HbA O2
HbS
Sickle Cell Disease
血红蛋白M（HbM）病的发病机制：
是由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代， 导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁 离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力， 使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。
COOH
Sickle Cell Disease
Sickle Cell Disease
Sickle cell anemia (HbS): code 5~7
MstⅡ: CCTNAGG
A: CCTGAGGAG S: CCTGTGGAG
Sickle Cell Disease
ε 5’
❖ Benin － ❖ CAR － ❖ Senegal － ❖ Asian ＋
β珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子之间， 为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间， 约850bp。
4．珠蛋白基因的表达
珠蛋白基因的表达过程也就是珠蛋白肽链的合成 过程。
细胞核内: 转录
❖ 珠蛋白基因核mRNA前体
❖
剪接加工
mRNA前体成熟的mRNA
剪接加工包括：5´ 端加帽（—5´ m7Gppp）； 3´ 端加尾[poly(A)] ；切除内含子，拼接外显子
❖ 对单基因病进行分子遗传学研究，不仅可以使我们 认识遗传病的分子病理学机制，而且还能使我们认 识遗传病的分子病理学机制，而且还能使我们以此 作为建立基因诊断的方案，为最终实现对遗传病的 基因治疗打下基础。
Structure of Hemoglobin
Hemoglobin Alpha Chain
定义：是指由于珠蛋白基因上碱基发生 改变，导致相应的mRNA上编码氨基酸的密 码子发生变异。这些变异如果使血红蛋白分 子的结构、功能、溶解度和稳定性发生异常， 就会导致血红蛋白病的发生，称为异常血红 蛋白病。
全世界总共发现657种异常血红蛋白。
1．镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
Sickle Cell Disease
Sickle Cell Disease
Sickle Cell Disease
2．血红蛋白M病（高铁血红蛋白症）
正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子
与珠蛋白链上特定的组氨酸连接 （α87组， β92组）和作用（α58组，β63组），保证二价铁 离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。
医学分子遗传学第4章 单基因病 的分子遗传学
❖ 近年来，随着DNA重组技术的发展，已经揭示了一 些单基因病在DNA水平上的基本缺陷，其中研究得 较为深入的是血红蛋白病和其他少数几种遗传病。
❖ 尽管他们只占人类全部遗传病的很小一部分，但我 们能以这些病作为模型，从而动察整个单基因病中 带有普遍意义的基本分子缺陷。
是因β珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病，呈AR 遗传。
发病机制：
Missense Mutation
Sickle cell disease (HbS)
Sickle Cell Disease
Sickle Cell Disease
COOH CH 2 CH 2 H C NH2 COOH
CH 3 H C CH3 H C NH2