一种度他雄胺合成新工艺
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高 新 技 术
一
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种度他雄胺合成新工艺
刘 龙 成
（ 重庆万利康制药有 限公 司， 重庆 垫江 ４ ８０ ） ０ ３ ２
摘 要 ： 雄￥ （ｕ ｓ ｒ ｅＡ ｏａｔ Ａ ＃１４５ — ３９， 学名 为（ １１一 一２５ 双 （ 氟 甲基） 卜３ 酮 一一 度他 ￣Ｄ ｔ ｔ ｉ ， ｖｄｒ － ａｅｄ ，Ｃ Ｓ ： ６ ６２ —）化 ６ ５ ７ ）Ｎ ［，－ 三 ， ３ 苯基 一 ４ 氮杂一 雄 甾一 ５【 ０ 一 １烯 一 １ 羧 酰胺 ， 于 ５ 一 １３ ７一 属 仅还 原酶 抑制 剂 ， 目 第 一种也 是唯 一 能够 同 时抑 制 Ｉ 和 Ⅱ型 ５ 还原 酶的 药物 。 文以 Ｄｒ３ 酮一 一 是 前 型 本 ｒｆ ｄ 一 ４ 氮 杂 一ｄ 雄 甾一 － １１ 羧 酸 ，Ａ ＃１４３ —７ ６为起 始原 料 ， ５一 １烯一７ 一 ３ Ｃ Ｓ： ２９ ９ —） ０ 经成 盐 、 水与 胺 交换 三步 反应 合成 度他 雄胺 ， 脱 总收 率达 ９ ％。 度 大 ２ 纯 于 ９ ． 产 品结 构 经 Ｈ Ｎ Ｒ、Ｃ Ｎ Ｒ、 、 Ｓ 认 。 方 法避免 使 用有 害、 ９５ ％。 —Ｍ — Ｍ Ｉ Ｍ 确 Ｒ 本 有毒 化 学原料 ， 工艺 简便 、 率 高、 收 质量 好 、 本低 、 成 三废
度他雄胺 （ｕａ ｅ ｄ，Ｃ Ｓ． ４５ －３ Ｄ ｔ ｔ ｉｅ Ａ ￣ ６６６－ — ｓｒ １ ２ ９ 化 学 名 为ｆ ， １一 一 ５ 双 （ 氟 甲基） ） ， ５ １３ Ｎ ，一 三 ｄ ７） 苯 基 ｌ 一 ４ 氮杂＿ｄ 雄 甾一一 － １ 羧 酰胺 ， 一 酮＿一 ３ ５一 １烯 １３ ７一 是葛 兰 素史 克（Ｓ ） 司研制 ， ０３年 ６ 获 Ｇ Ｋ公 ２０ 月 Ｆ Ａ批 准在美 国上市 的一种 Ｉ Ｄ 型和 Ⅱ 型两 种同 工形式 甾体类 ５ 一 ａ 还原酶 ， 一种能够将睾 酮转化 成 ５一 二氢睾 酮的细胞 内酶１ 的选择性 抑制剂 ， 是一种新 型治疗 良性 前列腺增生 （Ｐ Ｂ Ｈ）的药 物 ，可减少急性 尿潴 留和减少 Ｂ Ｈ手术 治疗 。 Ｐ 较 非那雄胺作用 更迅速 ， 效果更显著 ， 药的 因该 疗 效确 切 、 剂量小 、 副作用 较低 ， 因此受 到患者 的广泛好 评口 。
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３ 酮 ＿一 杂 － 一 甾一 一 －７ 一 酸 一 ４氮 ５Ｉ雄 ｏ １烯 １１ 羧 ３ ｆ 号 ：Ｔ，Ａ ＃ ０ ２９９—１ 成度他雄胺 ｆ Ｄ ４ Ｓ： ４ ３—７ ６ 弋 Ｃ １ 是合 的关键中间体 ， 其合成工艺 在我国已趋完善 ， 其 合 成的收率 、 质量均居世界前列 ， 价廉易得 。 由Ｄ４ ｒ ＿合成度 他雄胺 （ 代号 ：Ｔ ）据文献 Ｄ Ｓ， 报导 ， 前 主要有 以下几种方法 ： 目 １ ． 酰氯法 ： 文 提供的是 以甲苯或直接 以吡啶 为溶剂 ， 以氯化亚砜或草 酰氯为酰氯化试剂 ， 经 由 Ｄ 酰氯 （ Ｉ ２５ 双三氟 甲基 苯胺 （’ Ｉ Ｉ） ， Ｉ与 一 ２一 ５ ｂｓ“ｍ ０ ｍ 【 ”ｎｌ ｅＢ Ｆ Ａ）反 应 制 备 ｉ ｒ ｕｒ ｅ ｖａｉ ，Ｔ Ｍ ｏ ｈ ｉ ｎ ＤＳ Ｔ 的方法 。收率分别 为 ４％、 ％与 ８％。 ８ ８ ５ ６ 该方法是 目 前仍 较好的合成方法 ，但本法 在合成 过程中及后处理 中产 生的氯化氢废气在
工业生产 中会严重腐蚀生产设备。 ２混合 酸酐法 ： ［提供 的是 以乙腈 为 文献 ６ － ８ ｔ 溶剂 ， Ｄ ４ Ｄ Ｕ催化下 与特戊酰氯或 甲磺 将 Ｔ在 Ｂ 酰 氯制 成混合 酸 酐 （ Ｉ Ｖ或 ｖ ， 与 Ｂ Ｆ Ａ反 ）再 ＴＭ 应 制备 Ｄ Ｓ的方法 。收率 ７％。需要 低温 （ Ｔ ０ 一 ３ ℃） Ｏ 与强 的路 易氏酸 Ｂ ，乙醚溶剂催 化反应 。 Ｆ 能 耗高 ， 生产危 险性大 ， 工业 产品纯 化较 困难 ， 不利于大规模生产 。 ３新 型 中间体法 ： ｌ提供 的是将 Ｄ ４ 文献 ９ ｌ Ｔ 酰氯法 与氨反应制成 Ｄ ４酰胺 （ ） Ｂ Ｆ Ａ Ｔ＿ Ｉ ， ＴＭ Ｉ将 重氮 化置换为 一 双三氟 甲基 碘代苯 （ Ｉ， Ｖ ）二 者 以二 甲苯为溶剂 ， 酸钾与铜粉催化 ， 以碳 回流 反应 ５－０ ０６ 小时制备 Ｄ Ｓ Ｔ 的方法。 收率 ６％。 ０ 反
通过对大量 试验结 果的对 比可知 ，直接 决 剪试验较 用三轴 （ｕ试 验测得 的抗剪 强度普遍 ｕ） 偏大 。 这是 由于直 接快剪试验 剪切面是固定 的 ， 而剪切 面积随剪切位移 的增 加而减小 ，剪切力 和剪应 变分布都不均匀 ， 且不能严 格控制排水 ， 部分水分 从剪切盒缝 隙排 出 ， 使得 含水 率较大 的土样 内摩擦角 ‘值偏大 。而三轴 （ｕ试验剪 ｐ ｕ） 切面是不 固定的 ，剪切面是试样抗剪 能力最弱 的面 ， 剪切力 和剪应变分布均匀 ， 且能严 格控制 排水 ， 试验结果 更接近土 的实际理论值 ， 质人 地 员使用此 数据更安全 。但是 三轴 （ｕ试验 操作 ｕ）
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图１ ． 酰氯法合成度他雄胺
图２ ． 混合酸 酐法合成度他雄胺
图３ ． 中间体法合 成度他雄胺 新型
值普遍偏大 。 ３ ． ２两种试验方法的 比较
０
少， 符合 绿 色化 学合成要 求 ， 适合 工业 化规 模 生产 。 关 键词 ： 度他雄 胺 ， 一 原 酶抑 制剂 ， 成 ， 工艺减 盐反 应 、 水反 应， 交换 反应 ， 色化 学合成 ５ 还 ｄ 合 新 脱 胺 绿
中图分 类号 ： ４ １１ Ｕ６．
引言
文献 标识 码 ： Ａ
一
Ｃｉ ｗ ｅｎｏｅａ ｏ ： ｈａ ｅ Ｔ ｈ ｌｉ ｎＰ ｄｔ ｎＮ ｃ ｏｇｓ ｄ ｒｕｓ ｃ
种度他雄胺合成新工艺
刘 龙 成
（ 重庆万利康制药有 限公 司， 重庆 垫江 ４ ８０ ） ０ ３ ２
摘 要 ： 雄￥ （ｕ ｓ ｒ ｅＡ ｏａｔ Ａ ＃１４５ — ３９， 学名 为（ １１一 一２５ 双 （ 氟 甲基） 卜３ 酮 一一 度他 ￣Ｄ ｔ ｔ ｉ ， ｖｄｒ － ａｅｄ ，Ｃ Ｓ ： ６ ６２ —）化 ６ ５ ７ ）Ｎ ［，－ 三 ， ３ 苯基 一 ４ 氮杂一 雄 甾一 ５【 ０ 一 １烯 一 １ 羧 酰胺 ， 于 ５ 一 １３ ７一 属 仅还 原酶 抑制 剂 ， 目 第 一种也 是唯 一 能够 同 时抑 制 Ｉ 和 Ⅱ型 ５ 还原 酶的 药物 。 文以 Ｄｒ３ 酮一 一 是 前 型 本 ｒｆ ｄ 一 ４ 氮 杂 一ｄ 雄 甾一 － １１ 羧 酸 ，Ａ ＃１４３ —７ ６为起 始原 料 ， ５一 １烯一７ 一 ３ Ｃ Ｓ： ２９ ９ —） ０ 经成 盐 、 水与 胺 交换 三步 反应 合成 度他 雄胺 ， 脱 总收 率达 ９ ％。 度 大 ２ 纯 于 ９ ． 产 品结 构 经 Ｈ Ｎ Ｒ、Ｃ Ｎ Ｒ、 、 Ｓ 认 。 方 法避免 使 用有 害、 ９５ ％。 —Ｍ — Ｍ Ｉ Ｍ 确 Ｒ 本 有毒 化 学原料 ， 工艺 简便 、 率 高、 收 质量 好 、 本低 、 成 三废
度他雄胺 （ｕａ ｅ ｄ，Ｃ Ｓ． ４５ －３ Ｄ ｔ ｔ ｉｅ Ａ ￣ ６６６－ — ｓｒ １ ２ ９ 化 学 名 为ｆ ， １一 一 ５ 双 （ 氟 甲基） ） ， ５ １３ Ｎ ，一 三 ｄ ７） 苯 基 ｌ 一 ４ 氮杂＿ｄ 雄 甾一一 － １ 羧 酰胺 ， 一 酮＿一 ３ ５一 １烯 １３ ７一 是葛 兰 素史 克（Ｓ ） 司研制 ， ０３年 ６ 获 Ｇ Ｋ公 ２０ 月 Ｆ Ａ批 准在美 国上市 的一种 Ｉ Ｄ 型和 Ⅱ 型两 种同 工形式 甾体类 ５ 一 ａ 还原酶 ， 一种能够将睾 酮转化 成 ５一 二氢睾 酮的细胞 内酶１ 的选择性 抑制剂 ， 是一种新 型治疗 良性 前列腺增生 （Ｐ Ｂ Ｈ）的药 物 ，可减少急性 尿潴 留和减少 Ｂ Ｈ手术 治疗 。 Ｐ 较 非那雄胺作用 更迅速 ， 效果更显著 ， 药的 因该 疗 效确 切 、 剂量小 、 副作用 较低 ， 因此受 到患者 的广泛好 评口 。
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工业生产 中会严重腐蚀生产设备。 ２混合 酸酐法 ： ［提供 的是 以乙腈 为 文献 ６ － ８ ｔ 溶剂 ， Ｄ ４ Ｄ Ｕ催化下 与特戊酰氯或 甲磺 将 Ｔ在 Ｂ 酰 氯制 成混合 酸 酐 （ Ｉ Ｖ或 ｖ ， 与 Ｂ Ｆ Ａ反 ）再 ＴＭ 应 制备 Ｄ Ｓ的方法 。收率 ７％。需要 低温 （ Ｔ ０ 一 ３ ℃） Ｏ 与强 的路 易氏酸 Ｂ ，乙醚溶剂催 化反应 。 Ｆ 能 耗高 ， 生产危 险性大 ， 工业 产品纯 化较 困难 ， 不利于大规模生产 。 ３新 型 中间体法 ： ｌ提供 的是将 Ｄ ４ 文献 ９ ｌ Ｔ 酰氯法 与氨反应制成 Ｄ ４酰胺 （ ） Ｂ Ｆ Ａ Ｔ＿ Ｉ ， ＴＭ Ｉ将 重氮 化置换为 一 双三氟 甲基 碘代苯 （ Ｉ， Ｖ ）二 者 以二 甲苯为溶剂 ， 酸钾与铜粉催化 ， 以碳 回流 反应 ５－０ ０６ 小时制备 Ｄ Ｓ Ｔ 的方法。 收率 ６％。 ０ 反
通过对大量 试验结 果的对 比可知 ，直接 决 剪试验较 用三轴 （ｕ试 验测得 的抗剪 强度普遍 ｕ） 偏大 。 这是 由于直 接快剪试验 剪切面是固定 的 ， 而剪切 面积随剪切位移 的增 加而减小 ，剪切力 和剪应 变分布都不均匀 ， 且不能严 格控制排水 ， 部分水分 从剪切盒缝 隙排 出 ， 使得 含水 率较大 的土样 内摩擦角 ‘值偏大 。而三轴 （ｕ试验剪 ｐ ｕ） 切面是不 固定的 ，剪切面是试样抗剪 能力最弱 的面 ， 剪切力 和剪应变分布均匀 ， 且能严 格控制 排水 ， 试验结果 更接近土 的实际理论值 ， 质人 地 员使用此 数据更安全 。但是 三轴 （ｕ试验 操作 ｕ）
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图１ ． 酰氯法合成度他雄胺
图２ ． 混合酸 酐法合成度他雄胺
图３ ． 中间体法合 成度他雄胺 新型
值普遍偏大 。 ３ ． ２两种试验方法的 比较
０
少， 符合 绿 色化 学合成要 求 ， 适合 工业 化规 模 生产 。 关 键词 ： 度他雄 胺 ， 一 原 酶抑 制剂 ， 成 ， 工艺减 盐反 应 、 水反 应， 交换 反应 ， 色化 学合成 ５ 还 ｄ 合 新 脱 胺 绿
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引言
文献 标识 码 ： Ａ