阿昔洛韦鸟嘌呤制备
鸟嘌呤制备
粗品鸟嘌呤
151.13
分子式
分子量
CAS
外观
73-40-5
EINECS
200-799-8
白色正方形结晶或无定形粉末
密度
熔点
ห้องสมุดไป่ตู้2.19g/cm3
360℃
水溶性
沸点
难溶于水
591.4°C
闪点
311.4°C
蒸汽压
5.86E-14mmHg at 25°C
市场售价
65008032 670169
61.5元/5g 110元/1G
参考文献：
鸟嘌呤生产工艺方法制造制备加工技术大全 《化学原料药中试放大》—陈文华，丁敬敏
甲酸法合成鸟嘌呤 (2)
实验原理
实验步骤 在装有电动搅拌的500ml四口烧瓶中，投 放10g 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、 6.8g（0.10mol)甲酸钠，50ml甲酸，然后 装上回流冷凝管，开搅拌，加热至回流 ，温度约在105-110 ℃。回流保温12小时 后，改蒸馏装置，蒸除甲酸并回收，冷 却至50 ℃,加200ml水，冷却，抽滤，水 洗，抽干，烘干，得粗品鸟嘌呤
用途
1.生化研究 2.用作抗病毒药物阿昔洛韦中间体 3.硫鸟嘌呤，开环鸟嘌呤的中间体
安全与贮运 危险性质: 危险品标志 Xi 危险类别码 36/37/38 安全说明 26-36-37/39
贮存:
密封干燥保存。
甲酸法合成鸟嘌呤 (1)
实验原理
OH N H2N N NH2 NH2 H2SO4 OH N HCOOH HCOONH4 H2N N
粗品鸟嘌呤的制备
在四口烧瓶中按比例投入制得的 —甲酰基— 2,4,5—三氨基—6—羟基嘧啶、88%甲酸，加 热到110℃，回流反应10小时，然后，常压蒸 除甲酸至黏稠，冷却至50℃，加水200ml，抽 干、水洗、抽干、烘干
阿昔洛韦国际药典标准的制定
阿昔洛韦国际药典标准的制定
郭江红，姜红，胡远华，谢育媛，王文，马妮
（湖北省药品监督检验研究院，武汉 ４３００７５）
摘要 目的：制定阿昔洛韦《国际药典》质量标准。方法：参照国内外阿昔洛韦质量标准和相关文献，按照 《国际药典》标准制定要求，建立合适的方法并进行验证。结果：建立了红外光谱、薄层色谱、高效液相色谱 及紫外吸收等 ４种可供选择的鉴别方法；建立了薄层色谱法与高效液相色谱法两种可供选择的有关物质检 查方法，高效液相色谱法能有效分离 １１种已知杂质；采用干燥失重法测定水分；采用滴定法测定含量，阿昔 洛韦在 ００４６２～＝０９９９９）。结论：制定的 标准充分考虑了全球不同发展地区的实验室水平，同一项目建立不同方法可供选择，使标准具有可行性，且 能有效衡量产品的质量。 关键词：阿昔洛韦；国际药典；红外光谱法；薄层色谱法；高效液相色谱法 中图分类号：Ｒ９２１２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－３６５６（２０１９）－５－０３８５－６ ｄｏｉ：１０１９７７８／ｊｃｈｐ２０１９０５００１
均为分析纯。
２ 性状、溶解度与贮藏 阿昔洛韦为白色或类白色结晶性粉末。在水中
ＥｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ＳｔａｎｄａｒｄｆｏｒＡｃｙｃｌｏｖｉｒ
ＧＵＯＪｉａｎｇｈｏｎｇ，ＪＩＡＮＧＨｏｎｇ，ＨＵＹｕａｎｈｕａ，ＸＩＥＹｕｙｕａｎ，ＷＡＮＧＷｅｎｘｉ，ＭＡＮｉ
（ＨｕｂｅｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌ，Ｗｕｈａｎ４３００７５，Ｃｈｉｎａ）
阿昔洛韦（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ），又称无环鸟苷，化学名为 ９（２羟乙氧甲基）鸟嘌呤，是第一个研制成功并上
阿昔洛韦合成路线图解
药物合成路线图解阿昔洛韦合成路线图解GRAPH I CAL S Y NTHET I C R OUTES OF ACYCLOV IR石荣显(江西黎明制药厂,景德镇333032)SH I Rong2X ian(J iang x i L i m ing P ha r m aceu tica l F actory,J ing d ez hen333032) 阿昔洛韦(无环鸟苷),化学名为92(22羟乙氧甲基)鸟嘌呤,是英国B u rrough s W ell2 com e公司开发的一个广谱、高效、低毒的抗病毒药[1],对疱疹病毒、巨细胞病毒及Ep stein2 B arr病毒等感染均有显著疗效。
本品适用于眼科、皮肤科等多种病毒感染。
另外,本品与干扰素合用可治疗乙型肝炎。
据最新报道,它对艾滋病毒具有活性。
本药1981年首次在英国上市,到1988年就已成为世界最畅销的前15位药物之一。
1991年销售额达8.87亿美元,年增长率达44.2%。
它的合成方法报道甚多,现对其主要合成路线以原料划分大体分为下列3类:1 以52氨基咪唑242甲酰胺(2)为起始原料,先于1位烷基化,再同PhCON CS在丙酮中回流,最后经环合而得[2a,b]。
2 以鸟嘌呤及其衍生物为起始原料。
A.以鸟嘌呤核苷(3)为起始原料,经酰化、缩合和氨解3步反应而制得,可参阅文献[3]及其所注文献。
B.以鸟嘌呤(4)为原料,方法甚多。
可经酰化、缩合和氨解分步制备[7,8]或一步制备[12],也可经硅烷化、缩合和水解制备[11,13]。
而鸟嘌呤(4)的制备可采用:(a)鸟嘌呤核苷酸(5’2G M P)水解法[14];(b)以2为起始原料的化学合成法[15];(c)氰乙酸乙酯化学合成法[16]。
3 以其它嘌呤衍生物为起始原料。
如(a)以2,622二氯嘌呤(5)为原料经缩合、氨化和水解而得[17,18];(b)以22氯262碘嘌呤(6)为原料,经缩合、氨化和水解而得[18];(c)以嘌呤(7)为原料经烷基化、氯化、碘化和氨化而得[19];(d)以22氨基262氯嘌呤(8)为原料经硅烷化、缩合和水解而得[20]。
阿昔洛韦
阿昔洛韦一产品基本信息(一)药学信息1 产品名称通用名：阿昔洛韦英文名：Aciclovir或Acyclovir商品名：苏维乐，Zovirax；可包，Virless别名：无环鸟苷2 产品化学信息分子式：C8H11N5O3 分子量：225.21 CAS号：59277-89-3化学名：9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤或乙氨基-1,9-二氧-9-（2-羟乙氧基）甲基-6H-鸟嘌呤-6-酮。
结构式：3 药物类别抗病毒类，一种合成的嘌呤核苷类似物。
4 适应症1.单纯疱疹病毒感染：口服用于生殖疱疹病毒感染初发和复发病例；对反复发作病例口服本品用作预防。
注射剂用于免疫缺陷者。
初发和复发性粘膜皮肤感染的治疗以及反复发作病例的预防；也用于单纯疱疹性脑炎治疗。
2.带状疱疹：口服用于免疫功能正常者带疱疹和免疫缺陷者轻症病例的治疗。
注射剂用于免疫缺陷者严重带疱疹病人的治疗。
3.免疫缺陷者水痘的治疗。
4.局部用于单纯疱疹病毒所致的早期生殖疱疹感染和免疫缺陷者自限性粘膜皮肤单纯疱疹的初治和复发病例。
5.用其钠盐治疗急性视网膜坏死。
核苷酸类抗病毒药，用于治疗：①单纯疱疹性角膜炎；②单疱疹；③带疱疹；④用其钠盐治疗急性视网膜坏死。
主要用于单纯疱疹病毒及带状疱疹病毒引起的浅、深层角膜炎。
5 剂型规格阿昔洛韦片：200mg，400mg,800mg;阿昔洛韦分散片：100mg,200mg;阿昔洛韦咀嚼片：400mg,800mg;阿昔洛韦缓释片：200mg，400mg；阿昔洛韦胶囊：200mg；阿昔洛韦滴眼液：8ml：8mg, 5ml：5mg；阿昔洛韦软膏：3%；阿昔洛韦乳膏：3%，5%；阿昔洛韦颗粒：200mg；注射用阿昔洛韦钠：250mg，500mg;阿昔洛韦葡萄糖注射液，0.125g:250ml；阿昔洛韦氯化钠注射液，0.1g:100ml，0.25g:250ml复方制剂：阿昔洛韦/氢化可的松乳膏，5%/1%6 用法用量口服成人常用量：①生殖器疱疹初治和免疫缺陷者皮肤粘膜，单纯疱疹口服200mg，一日5次，共10日；或口服400mg，一日3次，共5日；复发性感染和慢性抑制疗法，每8小时口服200mg，共6个月，必要时剂量可加至每日5次，每次200mg，共6个月。
阿昔洛韦
目录一．产品概述 (2)二．生产工艺操作要求和技术参数1.工艺流程图 (3)2.岗位质量监控要点 (4)3.原辅料的前处理 (6)4.工艺过程和工艺参数 (6)5.储存注意事项 (6)三．处方和处方依据 (7)四．质量标准1.原辅料质量标准 (8)2.包装材料质量标准 (15)3.中间产品质量标准 (17)4.成品质量标准 (18)五．主要生产设备一览表 (22)六．安全和劳动保护、“三废”处理 (23)七．劳动组织和生产周期 (25)八．原辅料、包装材料消耗定额 (26)九．物料平衡计算 (27)十．变更记载 (29)一. 产品概述通用名：注射用阿昔洛韦英文名：Aciclovir for Injection汉语拼音名：Zhusheyong Axiluowei本品主要成分是阿昔洛韦，其化学名为：9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤。
类别：化学药品第6类规格：0.25g药品批准文号：国药准字H20046139阿昔洛韦(Aciclovir Chloride)又名无环鸟苷，是由英国首先开发研制的具有嘌呤母核的核苷酸类抗病毒药。
其特点是高效低毒、抗病毒谱广、作用强、选择性高，经药理实验和临床疗效观察，阿昔洛韦对皮肤或粘膜、眼科的各种疱疹病毒，特别是单纯疱疹病毒(HSV)Ⅰ、Ⅱ型、巨细胞病毒和乙型肝炎等疾病有效。
是目前临床上用来治疗单纯疱疹病毒感染的首选药物。
其适应症为:1.单纯疱疹病毒感染：用于免疫缺陷者初发和复发性粘膜皮肤感染的治疗以及反复发作病例的预防；也用于单纯疱疹性脑炎治疗。
2.带状疱疹：用于免疫缺陷者严重带状疱疹病人或免疫功能正常者弥散型带状疱疹的治疗。
3.免疫缺陷者水痘的治疗。
二. 生产工艺操作要求和技术参数 1. 工艺流程图2.岗位质量监控要点3.原辅料的前处理无4.工艺过程和工艺参数4.1.凭批生产指令，领取合格的阿昔洛韦、氢氧化钠和药用炭，脱去外包装，消毒处理后，经传递窗传递交至指定房间。
4.2.按配料核料单准确复核阿昔洛韦原料、氢氧化钠和药用炭。
阿昔洛韦衍生物的合成研究
为此 ， 们 合 成 并 筛选 了大 量 Ａ Ｖ衍 生 物 ， 得 了 人 Ｃ 取 重大进 展 对 Ａ Ｖ结构 改造 而 得 到 的更 昔 洛 韦 、 ３， Ｃ 喷 昔洛 韦均具 有较 强 的抗病 毒 活性 ， 而毒 副 作 用 皆
Ｏ Ｏ
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Ｎ＼ ＼
Ｎ
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市跃进 医疗器械一 厂） Ａａ ｒ ６ ； ｖａ ３０红外光谱仪 （ ｔ－ 美
国 ） 。
２ ２ 实验 操 作 ．
称取 阿 昔 洛 韦 ２ ３ （ ．ｌ ｏ） 二 酸 酐 ２ ０ ．ｇ ０ Ｏｍ １ 丁 ．ｇ （ ．２ ｏ） ５ｒ ００ｍ １于 Ｏ Ｌ三 颈瓶 中 ， 入适 量吡 啶于 １０Ｃ ａ 加 ２￣
油浴锅内恒温磁力搅拌反应 ， 待反应结束后 ， 将反应 液 放置 冰箱 内静置 ２ ， 滤 ， ｈ抽 用丙 酮 洗 涤 ３次 ， 于 置
干燥器 中干燥 ４ ５ ， 置 烘 箱 中烘 干 ． 结 晶 ， ｈ后 重 即 得 ， 重 ， 算产率 。 称 计
收 稿 日期 ： ０６０—３ ２０ －５２
（ ，Ｈ， Ｃ ＝Ｎ ： ．２ （ ，Ｈ， Ｎ ２ ： ．４ Ｓ１ 一 Ｈ ）， ６ ５８ Ｓ ２ 一 Ｈ ）， ５ ３４
剂 中有一 定 的溶解 度 ， 反应 温度 一定 的条 件下 ， 在 反
应 １ｈ 改 变溶剂 的用 量 进行 实 验 ， 果 显示 溶 剂用 ０， 结
量 ２ｍ ０ Ｌ时 为宜 。
韦衍生 物 。
染， 对乙肝病毒也有一定 的抑制作用…。但其水溶
性 、 溶性 均较差 ， 脂 口服 吸 收 差 （ ５ 一３ ％ ）２ １％ ０ Ｌ。 ｊ
１ 路 线 设计
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• 缺点
• 设备投入大，安全性差，不适合工业 化生产
• 参考文献：
• 《鸟嘌呤的合成工艺改进》——陈文华 、唐建国
• 参考文献：
• 鸟嘌呤生产工艺方法制造制备加工技术大全 • 《化学原料药中试放大》—陈文华，丁敬敏
实验原理
• 实验步骤
在装有电动搅拌的500ml四口烧瓶中， 投放10g 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫 酸盐、6.8g（0.10mol)甲酸钠，50ml甲 酸，然后装上回流冷凝管，开搅拌，加 热至回流，温度约在105-110 ℃。回流 保温12小时后，改蒸馏装置，蒸除甲酸 并回收，冷却至50 ℃,加200ml水，冷却， 抽滤，水洗，抽干，烘干，得粗品鸟嘌 呤
N
H2N
N
NH2 NH2 H2SO4
HCOOH
HCOOH
N
HCOONH4 H2N N
NHCHO NH2
N5 甲酰基 2,4,5 三氨基 6 羟基吡啶 NhomakorabeaOH
N
N
H2N
N
N
粗品鸟嘌呤
• 实验步骤：
N5-甲酰基-2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成
在四口烧瓶中按比例投入4.8g（0.01mol） 88%甲酸，加入40ml水，用氨水调PH=8，投入 10g（0.024mol）2,4,5—三氨基—6—羟基嘧 啶硫酸盐，加热85~95℃,保温4小时，冷却、 抽滤、水洗、干燥、称重。
粗品鸟嘌呤的制备
在四口烧瓶中按比例投入制得的 —甲酰 基—2,4,5—三氨基—6—羟基嘧啶、88%甲酸， 加热到110℃，回流反应10小时，然后，常压 蒸除甲酸至黏稠，冷却至50℃，加水200ml， 抽干、水洗、抽干、烘干
主要原料： 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐、 氨水、88%甲酸 仪器： 带有搅拌器、球形冷凝管的回流反应装置
• 主要原料：
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐， 甲酸钠，97%甲酸
• 仪器：
烧杯、电热套、500ml四口烧瓶、 球形冷凝管、抽滤瓶、烘箱、搅拌装置
• 投料配比 名称
重量
2,4,5-三氨基-6-羟 10g(0.042mol) 基嘧啶硫酸盐
甲酸钠
6.8(0.10mol)
97%甲酸
50ml
• 优点
——鸟嘌呤的制备
化药1411 第一组
鸟 嘌 呤 的 主 要 性 质
产品名称
中文名称：2-氨基-6羟基嘌呤 别名：鸟嘌呤 英文名称：Guanine 英文别名：2-Amino1,7-dihydro-6Hpurin-6-one; 2Aminohypoxanthine; 2-Amino-6hydroxypurine
市场售价
80 元/kg 250G需990元 99% 500g需1800元
用途 安全与贮运
1.生化研究 2.用作抗病毒药物阿昔洛韦中间体 3.硫鸟嘌呤，开环鸟嘌呤的中间体
危险性质: 危险品标志 Xi 危险类别码 36/37/38 安全说明 26-36-37/39
贮存:
密封干燥保存。
实验原理
OH
OH
投料配比
名称
重量
N5-甲酰基-2,4,5-三 1g
氨基-6-羟基嘧啶
88%甲酸
4ml
• 优点：
• 操作简便，设备要求低，产品产率稳 定；在反应过程中不产生无机盐，容 易精制；原料用量少
• 缺点：
• 此反应需合成N5 -甲酰基-2,4,5-三氨 基-6-羟基嘧啶之后继续加甲酸才可制 备鸟嘌呤，反应步骤多，使得产品总 收率低。
分子式 C5H5N5O
结构式
OH
N
N
H2N
N
N
粗品鸟嘌呤
分子量 151.13
CAS 73-40-5
EINECS 200-799-8
外观 白色正方形结晶或无定形粉末
密度 熔点
2.19g/cm3 360℃(633.15k)
水溶性 难溶于水 沸点 591.4°C
闪点 311.4°C
蒸汽压 5.86E-14mmHg at 25°C