抗炎和免疫调节药的临床应用讲义

肾上腺皮质激素
醛固酮 (aldosterone） 去氧皮质酮
氢化可的松（hydrocortisone) 可的松（cortisone）
一、体内过程
吸收：口服、注射均可吸收 分布： 全身分布，肝中含量最高 消除：主要在肝中代谢，大部分与葡萄糖醛酸
或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出。 肝、肾功能不全者， t 1/2延长， 甲亢，肝灭活加速，t 1/2缩短。
参与组织修复，维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器 官的生理功能以及肾发育，该酶对慢性炎症还有抗炎作 用；具有广泛的生理作用。
在肾皮质致密斑表达并参与肾素释放,调控肾素-血管 紧张素系统，影响肾小球滤过率及电解质平衡。 促进前列环素的合成，舒张血管及对抗血小板聚集。 选择性COX-2抑制剂使发生血栓的可能性增加。 梗死心肌，纤维化心肌，血管内皮细胞：COX-2表达 增加。
慢性钝痛（与中枢性镇痛药的不同？）
3.解热作用 机理：抑制下丘脑体温调节中枢的PG合成。
（特点？）
4.抗肿瘤作用：癌症患者COX2过度表达调节肿瘤血管 生成和抗药基因的表达与抗肿瘤药合用
二、不良反应
发生率： 所有使用NSAID的人群中，发生不良反 应者20％～25％ 所有药物导致的不良反应中，NSAID所 致者25％
萘丁美酮：前药。t1/2为24h。胃肠粘膜溃疡和出血
的发生率较低。
选择性COX2抑制剂
塞来昔布（西乐葆, 辉瑞）
第一个特异性ＣＯＸ 2抑制剂, 对COX-2的抑制 比COX-1强375倍。胃肠道反应少。不影响TXA2， 抑制PGI2合成。 T1/2=11h。 肾脏损害，多尿，水肿。/血栓形成倾向者慎用。 /磺胺过敏者禁用。 少数患者在连续长期服用西乐葆后，发生心血管 事件(如心绞痛、心肌梗死)的风险有所增加。
三、常用药物
阿司匹林
（一）非线性动力学消除（肝脏与甘氨酸及葡萄
糖醛酸结合）
乙酰水杨酸→水杨酸→全身组织→肝脏代谢→肾脏排出
血浆 T 1/2= 15min 口服1g以下，T1/2=2-3 h 1g以上，T1/2=15-30 h
ห้องสมุดไป่ตู้
NaHCO3
（二）应用
解热镇痛：0.3g－0.6g，tid 消炎抗风湿(急性风湿热):3-6g,qid 防止血栓形成（心梗、脑血栓）：75－300mg，sid 预防老年性痴呆：100mg，sid
（三）不良反应：
1.胃肠道反应明显:餐后服药\同服止酸药\合用 PGE1 的 衍生物米索前列醇。
2.凝血障碍：血小板TXA2/血管内皮PGI2下降。 3.水杨酸反应：>5g/d时水杨酸中毒出现的一组反应。 4.过敏反应：阿司匹林哮喘。肾上腺素无效,可用糖皮质激 素治疗。 5.瑞夷（Reye’syndrome）综合症：病毒性感染的儿童 和青少年。急性肝脂肪变性，肝衰竭合并脑病，预后恶劣, 可致死.
1. 不推荐常规用于类风湿关节炎和骨关节炎; 2. 不宜用于心血管疾病的患者 3. 仅用于可能出现严重胃肠道不良反应的高
危患者:65岁以上的患者；有消化道出血病 史的患者；同时使用其他可能增加上消化 道不良反应药物的患者。 4. 不与第一代药物合用：如已使用小剂量阿 司匹林的患者。
第二节 甾体抗炎药
帕瑞昔布、依托昔布、鲁米昔布
2004年9月30日默克制药公司撤回罗非昔布 (万络) 心血管事件多于安慰剂组。 2005年4月7日，美国FDA公布对塞来昔布采 取监管行动。增加心血管不良反应的风险 。 2005年4月21日辉瑞终止伐地昔布（Bextra） 销售，存在着严重的皮肤过敏反应。”
重新认识COX-2:
1．消化道反应：最常见。抑制了COX-1。
2．肾损害：急性肾功能衰竭、肾病综合症等。危 险因素：大剂量长期使用、年老伴心肾肝等并发症、 使用利尿剂者。
3．肝损害： 轻度――转氨酶升高 严重――肝细胞变性坏死。发生率较低 易感人群：老年人，肾功能损害，长期大剂量使用。 4．心血管反应：血压升高，心律不齐，心悸等。老
布洛芬
抗炎、解热、镇痛——主要用于治疗风湿性 及类风湿性关节炎，也可用于一般解热镇痛， 胃肠反应较轻，易耐受 少数出现视力障碍
其他药物
萘普生半衰期 14h 口恶丙嗪等半衰期 40-60 h 双氯芬酸药效强，不宜长期使用(骨髓抑制,溶血,肝毒 性)。 吲哚美辛（消炎痛）阿司匹林哮喘者禁用。 舒 林 酸：前药，t1/218h。胃肠道不良反应及肾毒性 低于其他NSAIDs。 吡罗昔康：T 1/2=50h。不良反应少，患者耐受良好。 大剂量时引起溃疡和出血的风险高。
抗炎和免疫 调节药的临
床应用
非甾体抗炎药（解热镇痛抗炎药） 甾体抗炎药 免疫调节剂
第一节 非甾体抗炎药
一、作用及机制 •解热、镇痛、抗炎和抗风湿 •抑制前列腺素的合成 •靶点：环氧酶COX（7种）
1.抗炎作用：抑制COX2,外周PG的合成 与释放↓--风湿类风湿性关节炎
2.镇痛作用：抑制外周疼痛部位PG的合成－－
年人。所有COX抑制剂均有潜在的心血管风险。
5．血液系统反应 非甾体抗炎药可抑制血小板聚集， 使出血时间延长。阿司匹林不可逆。NSAIDs还可致 再生障碍性贫血及粒细胞减少。
6．变态反应：皮疹、荨麻疹、瘙痒及光敏、剥脱性 皮炎。舒林酸、萘普生、甲氯芬那及吡罗昔康等。
7．其他：中枢神经系统症状，如头痛、头晕、耳鸣、 耳聋、视神经炎和味觉异常等。
重新评价COX-2选择性抑制剂
1. COX-2选择性抑制剂对骨关节炎或类风湿关 节炎患者的疗效与传统NSAIDs相似。
2.优势：降低胃肠道风险。 3.肾脏毒性相似 4.血栓事件风险增加 5.严重的皮肤过敏反应
多形性红斑、斯-约(Stevens-Johnson) 综合征、 中毒性表皮坏死溶解症
COX-2选择性抑制剂
尼美舒利：对COX-2有高度选择性，对COX-1不
产生作用，消化道溃疡和出血副作用少。
四、选择性COX抑制剂的临床评价
COX-2
COX-1 胃肠道反应
心血管疾病???
塞来昔布 (celecoxib，西乐葆，) 罗非昔布(rofecoxib ，万络) 尼美舒利(nimesulide) 伐地昔布（ Bextra， 2001年11 月，辉瑞）