细胞间信号转导(研究生)

G蛋白偶联型受体及信号转导
这类受体结构较相似,均为单链多肽, 氨基端在胞膜外,形成与配体结合的结 构域,跨膜部分有7段肽链来回穿过细胞 膜,胞浆部分是肽链的羧基端,具有三 聚体G蛋白结合区域.
G蛋白的循环和活化 蛋白的循环和活化 三聚体G蛋白由α,β,γ三种亚基组成. α亚基具有GTP水解酶活性,又有调节效 应蛋白作用,β和γ亚基具有调节α亚基作 用,也有调节效应蛋白的作用,而且β亚 基上有脂链,故具有固定作用.这三个 亚基可以聚合在一起形成αβγ三聚体,也 可以解离为α和βγ形式.当G蛋白与GDP 相结合时无活性,而与GTP结合时则活 化成激活状态.
人类基因组中存在17个 人类基因组中存在17个 Gα 基因,存在至少5 基因,存在至少5 个 Gβ 基因和12个 Gγ 基因. 基因和12个 基因. 人类基因组中存在着至少800个编码 人类基因组中存在着至少800个编码 G 蛋白 偶联受体( protein偶联受体(G protein-coupled receptors, receptors, GPCRs )的基因. 的基因.
信息分子
定义:携带生物信息,在细胞之间 进行传递的小分子化学物质 在细胞间进行信息传递的信息分子 称为第一信使 将第一信使的信息在细胞内进一步 传递的信息分子称为第二信使
信息分子的化学本质
蛋白质多肽类 氨基酸衍生物 如肾上腺素,去甲肾上 腺素,多巴胺等. 脂类化合物 固醇类化合物:糖皮质激 素,性激素等,磷脂类化合物:甘油二 酯,PIP3,1—磷酸神经酰胺,溶血磷脂酸, 其他小分子 核苷酸衍生物,NO,CO等
胞内受体的信号转导
与转录因子偶联的受体
多位于胞内,与一些疏水性信息分子 相识别,如类固醇激素,甲状腺素,前 列腺素,维生素A等.
这种受体主要包括三个区域,①羧基端 为激素等信息分子的结合区域,②氨基端为 转录活化区,调控某些基因的启动子或上游 的调控基因,③中央部分为DNA的结合区,富 含碱性氨基酸,平时此区与抑制蛋白结合形 成复合物.受体与信息分子结合时,发生构 象变化,抑制蛋白脱落,暴露出DNA的结合区, 转入胞核内,与特定DNA部位结合,调控转录 活性.
概 念
信号转导:指膜受体(或胞内受体)与相应 受体( 信号转导:指膜受体 或胞内受体) 配体结合 结合, 的配体结合,并启动特异性的胞内信号传递 途径的过程 的过程. 途径的过程. Signal transduction describes the process by which a receptor interacts with a ligand at the surface of the cell and then transmits a signal to trigger a pathway within the cell. cell. — Lewin, Gene(8th ed.) Gene( ed.
受 体(receptor) 体(receptor)
定义:靶细胞中能够特异性结合外 源信号分子,并将信号传至细胞内 产生生物效应的蛋白质.与受体呈 特异性结合的信号分子称为配体 (ligand).
受体与信息分子的结合特点
高度亲和力 高度特异性 可逆性 可饱和性 放大效应
受体的分类
细胞表面受体 水溶性 表面信号分子
蛋白磷酸酶(protein phosphatase)是 蛋白磷酸酶 具有催化已经磷酸化的蛋白质分子发生 去磷酸化反应的一类酶分子,与蛋白激 酶相对应存在,共同构成磷酸化与去磷 酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统. 对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号
GTP结合蛋白 GTP结合蛋白
GTP结合蛋白三聚体 α亚基和βγ亚基 低分子量G蛋白 21kD Ras
主要的信号转导途径及其机制
胞内受体的信号转导 离子通道受体的信号转导 G蛋白偶联受体的信号转导 蛋白偶联受体的信号转导 蛋白偶联受体 G蛋白循环 第二信使 cAMP途径 蛋白循环 途径 磷脂酰肌醇途径 单次跨膜受体的信号转导 单次跨膜受体的信号转导 受体酪氨酸激酶途径 JAK-STAT途径 途径 TGF β受体途径 受体途径
细胞间通讯方式
细胞间隙连接 1500D以下 膜表面分子接 触通讯 如:T 细胞的激活 化学信号通讯 化学信号
细胞间信息传递的方式
神经传导 神经递质 体液传导
体液传导
内分泌传导 激素 旁分泌传导 细胞因子 自分泌传导 细胞因子
化学信号通讯和信号分子的种类
旁/自分泌 细胞因子
突触 神经递质
内分泌 激素
效应分子与细胞内第二信使 活化的G 活化的G蛋白可激活其下游效应分子 如: 腺苷酸环化酶(AC) 腺苷酸环化酶(AC) 磷脂酶C PLC) 磷脂酶C(PLC)等 不同G 不同Gα亚基激活的下游效应分子不同
效应分子的作用是改变细胞内小分子信使 第二信使) (第二信使)的浓度和分布 cAMP cGMP IP3 DAG 第二信使的特点 不位于代谢途径的中心位置 在细胞内的浓度或分布可迅速改变 可调节各种蛋白激酶
细胞核内受cAMP,PKA诱导的基因转录 调控区,都存在着一个由8个碱基组成的 共同序列,TGACGTCA,称为 cAMP效应 元件(CRE),能识别并结合CRE的是一 CRE CRE 种特异的转录调节因子—CRE结合蛋白 (CREB). CREB上133位Ser残基被PKA 磷酸化时,CREB就活化了,从而激活这 些基因的转录.
蛋白激酶分类(根据细胞定位) 蛋白激酶分类(根据细胞定位) 细胞质蛋白激酶,通常是蛋白丝/ 细胞质蛋白激酶,通常是蛋白丝/苏氨酸激 蛋白激酶 酶,负责胞浆内大多数的磷酸化事件,也 负责胞浆内大多数的磷酸化事件, 有如src等酪氨酸激酶; 有如src等酪氨酸激酶; src等酪氨酸激酶 受体型(细胞膜)蛋白激酶,大多数为蛋 受体型(细胞膜)蛋白激酶, 白酪氨酸激酶,也有少数为丝/苏氨酸激酶. 白酪氨酸激酶,也有少数为丝/苏氨酸激酶.
细胞内的关键信号转导分子
蛋白激酶与蛋白磷酸酶
蛋白激酶(protein kinase):能够将γ-磷 蛋白激酶 酸基团从磷酸供体分子上转移至底物蛋白的氨 基酸受体上的一大类酶.
蛋白激酶分类 蛋白丝/苏氨酸激酶-丝/苏氨酸的羟基 蛋白酪氨酸激酶-酪氨酸的酚羟基 蛋白组/赖/精氨酸激酶-咪唑环,胍基,ε-氨基 蛋白半胱氨酸激酶-巯基 蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶-酰基 PKA,PKG,PKC,钙调素依赖的蛋白激酶,蛋 白酪氨酸激酶,MAPK
信息分子作用特点
亲水性 :不能穿过细胞膜的脂质双分子层, 而需要与细胞膜上的受体相结合,把信息转 入靶细胞. 亲脂性:能穿过细胞膜,进入细胞内,形成 信息分子-受体复合物,引起效应. 信息分子由信息细胞释放分泌,经运输系统, 达到靶细胞,与特异性受体结合,产生细胞 内的第二信使,作用于效应分子,产生效应.
cAMP 途径-失活 途径信息分子与受体解离, 信息分子与受体解离,受体失活 蛋白失活(GTP被水解成GDP,αβγ亚 被水解成GDP G蛋白失活(GTP被水解成GDP,αβγ亚 基重新聚合) 基重新聚合) AC失活 AC失活 cAMP被磷酸二酯酶水解 cAMP被磷酸二酯酶水解 蛋白磷酸酶使磷酸化蛋白失活 蛋白磷酸酶使磷酸化蛋白失活 反馈调节 BARK与 arrestin的调节作用 BARK与β-arrestin的调节作用
配体结合改变受体构象,暴露G 配体结合改变受体构象,暴露G蛋白结合位点 配体-受体复合物在脂双层中扩散并与G 配体-受体复合物在脂双层中扩散并与G蛋白 形成复合物,使之发生GTP GDP交换而活化 GTP形成复合物,使之发生GTP-GDP交换而活化 GTP取代GDP后 GTP取代GDP后,α亚基与βγ亚基解聚, 取代GDP 亚基与βγ亚基解聚, βγ亚基解聚 暴露出AC AC结合位点 暴露出AC结合位点 亚基结合并活化AC 细胞内cAMP AC, cAMP含量增加 α亚基结合并活化AC,细胞内cAMP含量增加 亚基水解GTP后回到初始构象, βγ亚 GTP后回到初始构象 α亚基水解GTP后回到初始构象,与βγ亚 基聚合成三聚体复合物
受体与信息分子结合后,受体构象改变, 并使与受体相偶联的G蛋白构象改变,使 GTP置换了GDP.G蛋白激活后,离开受体 并解离成βγ和α亚基GTP,α亚基水解 GTP,并调节腺苷酸环化酶的活性,调节 细胞内cAMP等第二信使的浓度,从而把信 息传导给下游分子,同时,与α亚基结合 的GTP水解成GDP,然后α亚基GDP复合物 重新与βγ亚基结合形成无活性的三聚体, 完成一次信息传导.
cAMP 途径-活化 途径信号分子与受体结合,引起受体构象变化 受体活化G蛋白(结合GTP,α与βγ解离) 活化后的G蛋白激活腺苷酸环化酶(AC) AC催化ATP生成cAMP cAMP活化PKA(依赖cAMP的蛋白激酶) PKA使目标蛋白磷酸化,调节代谢酶的活性 或调节基因的表达
PKA的靶蛋白: ①磷酸化酶激酶其磷酸 化对象是糖原磷酸化酶,后者被激活后 使糖原分解; ②糖原合成酶磷酸化后活 性被抑制,从而阻断糖原合成.正是由 于PKA的双重作用,保证了骨骼肌细胞 中可供利用的葡萄糖含量达到最大值.
离子通道受体 G蛋白偶联受体 单次跨膜受体
来自百度文库细胞内受体
脂溶性化学信号
离子通道受体
G蛋白偶联受体
单次跨膜受体
细胞信号转导的基本方式
网络构成基础: 网络构成基础:蛋白质分子和小分子活性物质 基本方式
小分子信使的浓度或细胞内定位分布发生改变 大分子信使的构象变化:蛋白质分子的化学修饰; 大分子信使的构象变化:蛋白质分子的化学修饰; 小分子信使的变构效应; 小分子信使的变构效应;大分子信使的变构作用 蛋白质分子的细胞内定位改变 蛋白质分子的细胞内水平调节
细胞信号转导
Cell signal transduction
单细胞生物直接对外界环境的变化作出反 应. 高等生物往往是由成亿个细胞所组成的有 机体,大多数细胞不与外界直接接触,而 且已分化成具有特殊结构与功能的细胞, 如此众多的细胞之间必然需要有效的信息 联络,对细胞功能进行调控,从而完善地 发挥各自的功能,彼此协调,相互配合, 维持机体的恒稳状态,适应各种生命活动 和生长,繁殖的需求.
信号转导分子( transducer) 信号转导分子(signal transducer)
信号转导网络的结构基础( 效应分子) 信号转导网络的结构基础 ( 效应分子 ) 是 一些关键的蛋白质和一些小分子活性物质. 一些关键的蛋白质和一些小分子活性物质 . 其中的蛋白质被称为信号转导分子 其中的蛋白质被称为 信号转导分子 , 小分 信号转导分子, 子活性物质被称为第二信使 子活性物质被称为第二信使. 第二信使.
调控结合元件(modular binding domain) 调控结合元件
即信号分子中存在着的一些特殊的结构域, 大约50-100个氨基酸构成,信号分子通过这些 特殊结构域相互识别和作用而有序衔接,形成 不同的信号传递链.
SH2结构域 信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子 SH3结构域 信号分子与含脯氨酸蛋白分子 PH结构域 磷脂分子PIP2,PIP3 PTB结构域 同SH2 磷酸酪氨酸 一个信号分子含两种以上的结合元件 同一调控元件可存在多种不同的信号转导分子 结构域本身均为非催化结构域
离子通道型受体及信号转导
这种受体本身就是离子通道, 这种受体本身就是离子通道,这种通 道的开放与接受信息分子(神经介质) 道的开放与接受信息分子(神经介质) 的控制紧密连接, 的控制紧密连接,少量的神经介质能短 暂快速的打开或关闭离子通道而改变某 些离子的通透性.如骨骼肌细胞的乙酰 些离子的通透性. 胆碱受体 .
cAMP途径 cAMP途径
cAMP的化学结构 cAMP的化学结构
cAMP激活蛋白激酶 cAMP激活蛋白激酶A(PKA) 激活蛋白激酶A PKA) cAMP变构激活 cAMP 变构激活 PKA, PKA 可磷酸化多种底 变构激活PKA , PKA可磷酸化多种底 物蛋白, 包括代谢酶系 离子通道和转录因 代谢酶系, 物蛋白 , 包括 代谢酶系 , 离子通道和 转录因 使它们磷酸化而改变其活性状态. 子,使它们磷酸化而改变其活性状态.