EBV相关非淋巴系统肿瘤
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• 人是EB病毒感染的宿主，感染率高，约90%以上成 人血清EBV抗体阳性；多数人在儿童时（3~5岁）感 染并可终生携带
EBV的感染方式
• EBV感染细胞的两种方式 –潜伏性感染 –增殖性感染
• EBV感染后，宿主免疫系统产生特异性抗体以及 CTL的杀伤作用而发挥抗病毒，长期潜伏状态存 在于宿主细胞而不致病
来源的可能性
结论：EBER检测可以作为
转移性鳞癌的特征性标志物。
2. EB病毒相关性胃癌 （EBVaGCs）
1962年
1965年
2010年
2014年
Borrmann 分型
大体分型 Ⅰ-Ⅳ型
Lauren 分型
WHO分型
基因及分 子分型
胃癌分型
2014 年癌症和肿瘤基因组谱研究组（TCGA）分子亚型
淋巴细胞一般阴性
鼻咽癌流行区域高致病性毒株研究进展
• 2019年6月17日，中山大学曾益新、新加坡基因组研究院 Liu Jianjun和Zhai Weiwei团队合作在Nature Genetics杂志 上发表文ห้องสมุดไป่ตู้，EBV全基因组测序与质谱分析技术
• 确定了EBV亚型中位于编码区的两个SNP位点与华南地区鼻咽癌（NPC） 的高风险型相关，最终确定和NPC的高风险性相关的主要是SNP 162215_C和SNP 163364_T
• EBV通过表达特定抗原，在一定条件下，通过病 毒基因及编码产物影响细胞基因的表达而导致疾 病的发生
• 中国是EBV感染率较高国家，EBV的问题已经摆在 我们面前，不可回避
EBV
宿主
EBV
宿主
EBV相关疾病潜伏感染类型及基因表达
EBV感染过程和转归
急性感染
病程迁延
<1个月
IM 传染性单核细胞增多
EBV感染相关其他系统疾病
• 川崎病 • 炎性肠病 • 类风湿性关节炎 • 结核等特异性感染 • 肾小球肾炎、肾病综合征 • 病毒性心肌炎、心包炎 • 呼吸系统等感染性疾病 • 病毒性脑炎、格林巴利综合征 • 多发性硬化症、干燥综合征等结缔组织病 • 急性特发性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血
EB病毒相关非淋巴系统肿瘤 特点
第二部分
EBER
EBER-LMP1双染
EBV相关上皮性肿瘤
1. 鼻咽癌（NPC）
• 流行病学：中国南部地区及东南亚 • 发病机制：EBV潜伏感染密切相关，抑制上皮细胞分化成熟，诱发增殖及癌变，EBER+LMP1+，
P16/CyclinD1/BARF1异常表达 • 病理学：非角化型（分化性及未分化性）和角化型，其中非角化型鼻咽癌EBER阳性率达100% • 组织特征：淋巴上皮型，98%以上的非角化型NPC存在EBV感染，EBER在肿瘤细胞阳性，而浸润
鼻咽癌
胃癌
1. 肾癌（renal carcinoma） 2. 膀胱癌（bladder carcinoma） 3. 胆管癌 (bile duct carcinoma） 4. 子宫颈癌（cervix carcinoma） 5. 淋巴上皮癌 （lymphoepithelial carcinoma） 6. 胸腺瘤（thymoma ） 7. 平滑肌肿瘤 （leiomyosarcoma） 8. 肝肉瘤（Liver Sarcoma）
2. EB病毒相关性胃癌 （EBVaGCs）
• 近年来, 研究人员（BAE等）发现EBV病毒基因组整合至所有肿瘤细 胞且呈单克隆性，证明EBV与胃癌发生密切相关，使胃癌的发生风险 增加10倍（95%CI：5.89-17.29） HP与EBV对胃癌的发生具有协同作用，其中MicroRNA参与了二者 的炎症及免疫逃逸过程，导致胃癌 的发生和发展。
• 属人类疱疹病毒4型（HHV-4）；淋巴细胞病毒属 • 基本结构：核样物、衣壳和囊膜三部分，形态呈圆形，
直径180nm，二十面体 • 基因组：线性双链DNA分子，大小175kb • EBV 175kb vs. HPV 8000bp 219倍
• 传播途径：主要经唾液，“接吻病”，有报道经血传 播或性活动传播
EBV相关非淋巴系统肿瘤
解放军总医院第四医学中心 （原304医院）病理科 姚文莲
01
目 02
录
03
EB病毒的感染及致病谱 EB病毒相关非淋巴系统肿瘤特点 EB病毒相关肿瘤总结
EB病毒的感染及致病谱
第一部分
一、EB病毒的发现及传播途径
EB病毒（Epstein-Barr Virus，EBV)是1964年首次在非洲儿童伯基特淋巴瘤细胞中分离出， 并通过电镜发现EB病毒颗粒，发表于《Lancet》杂志
症
HLH 嗜血综合征
举例
慢性感染
>3个月
EBV-B细胞 –LPD LG
EBV-T/NK细胞-LPD
多系统受累 逐渐加重 增生性
交界性 肿瘤性
EBV相关非淋巴系统肿瘤（上皮性及间叶性肿瘤）
1. 鼻咽癌（nasopharynx carcinoma） 2. 胃癌 （stomach carcinoma） 3. 口腔癌（oral carcinoma） 4. 涎腺癌（salivary gland carcinoma） 5. 甲状腺癌（thyroid gland carcinoma） 6. 乳腺癌（breast carcinoma） 7. 肺癌（lung carcinoma） 8. 大肠癌（colon carcinoma）
EBER阳性在转移性鳞癌中判断原发肿瘤的价值？
• 鼻咽鳞癌的EBV阳性率高达98% • 口腔鳞癌（15%-70%） • 除此之外，涎腺及肺的淋巴上皮瘤样癌可以EBV阳性，但少见 • 转移性鳞癌（CK；CK5/6；P63；EBER；LMP1阳性） • EBER阳性强烈提示为转移性鼻咽鳞癌，除外口腔鳞癌，也要考虑到涎腺、肺
胃癌4 个分子亚型 • 基因组稳定型（genomically stable, GS） • 染色体不稳定型（chromosomal instability, CIN） • 微卫星不稳定型（microsatellite unstable, MSI） • EBV 阳性型（Epstein-Barr virus positive, EBV＋）
EBV高危突变体毒株的发现对预防NPC的发生可能具有 非常重要价值 开发针对高危EBV突变体毒株的疫苗，有望在华南地区 大大减少癌症的发病率
例1 男，49岁，发现鼻咽部肿物，左侧颈部淋巴结肿大待查
鼻咽部肿物
颈部淋巴结穿刺
CK
P63
EBER
例2 女，38岁，双侧颈部多发淋巴结肿大
P63
EBER
鼻咽部巨大肿物侵犯鼻腔及颅底
EBV的感染方式
• EBV感染细胞的两种方式 –潜伏性感染 –增殖性感染
• EBV感染后，宿主免疫系统产生特异性抗体以及 CTL的杀伤作用而发挥抗病毒，长期潜伏状态存 在于宿主细胞而不致病
来源的可能性
结论：EBER检测可以作为
转移性鳞癌的特征性标志物。
2. EB病毒相关性胃癌 （EBVaGCs）
1962年
1965年
2010年
2014年
Borrmann 分型
大体分型 Ⅰ-Ⅳ型
Lauren 分型
WHO分型
基因及分 子分型
胃癌分型
2014 年癌症和肿瘤基因组谱研究组（TCGA）分子亚型
淋巴细胞一般阴性
鼻咽癌流行区域高致病性毒株研究进展
• 2019年6月17日，中山大学曾益新、新加坡基因组研究院 Liu Jianjun和Zhai Weiwei团队合作在Nature Genetics杂志 上发表文ห้องสมุดไป่ตู้，EBV全基因组测序与质谱分析技术
• 确定了EBV亚型中位于编码区的两个SNP位点与华南地区鼻咽癌（NPC） 的高风险型相关，最终确定和NPC的高风险性相关的主要是SNP 162215_C和SNP 163364_T
• EBV通过表达特定抗原，在一定条件下，通过病 毒基因及编码产物影响细胞基因的表达而导致疾 病的发生
• 中国是EBV感染率较高国家，EBV的问题已经摆在 我们面前，不可回避
EBV
宿主
EBV
宿主
EBV相关疾病潜伏感染类型及基因表达
EBV感染过程和转归
急性感染
病程迁延
<1个月
IM 传染性单核细胞增多
EBV感染相关其他系统疾病
• 川崎病 • 炎性肠病 • 类风湿性关节炎 • 结核等特异性感染 • 肾小球肾炎、肾病综合征 • 病毒性心肌炎、心包炎 • 呼吸系统等感染性疾病 • 病毒性脑炎、格林巴利综合征 • 多发性硬化症、干燥综合征等结缔组织病 • 急性特发性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血
EB病毒相关非淋巴系统肿瘤 特点
第二部分
EBER
EBER-LMP1双染
EBV相关上皮性肿瘤
1. 鼻咽癌（NPC）
• 流行病学：中国南部地区及东南亚 • 发病机制：EBV潜伏感染密切相关，抑制上皮细胞分化成熟，诱发增殖及癌变，EBER+LMP1+，
P16/CyclinD1/BARF1异常表达 • 病理学：非角化型（分化性及未分化性）和角化型，其中非角化型鼻咽癌EBER阳性率达100% • 组织特征：淋巴上皮型，98%以上的非角化型NPC存在EBV感染，EBER在肿瘤细胞阳性，而浸润
鼻咽癌
胃癌
1. 肾癌（renal carcinoma） 2. 膀胱癌（bladder carcinoma） 3. 胆管癌 (bile duct carcinoma） 4. 子宫颈癌（cervix carcinoma） 5. 淋巴上皮癌 （lymphoepithelial carcinoma） 6. 胸腺瘤（thymoma ） 7. 平滑肌肿瘤 （leiomyosarcoma） 8. 肝肉瘤（Liver Sarcoma）
2. EB病毒相关性胃癌 （EBVaGCs）
• 近年来, 研究人员（BAE等）发现EBV病毒基因组整合至所有肿瘤细 胞且呈单克隆性，证明EBV与胃癌发生密切相关，使胃癌的发生风险 增加10倍（95%CI：5.89-17.29） HP与EBV对胃癌的发生具有协同作用，其中MicroRNA参与了二者 的炎症及免疫逃逸过程，导致胃癌 的发生和发展。
• 属人类疱疹病毒4型（HHV-4）；淋巴细胞病毒属 • 基本结构：核样物、衣壳和囊膜三部分，形态呈圆形，
直径180nm，二十面体 • 基因组：线性双链DNA分子，大小175kb • EBV 175kb vs. HPV 8000bp 219倍
• 传播途径：主要经唾液，“接吻病”，有报道经血传 播或性活动传播
EBV相关非淋巴系统肿瘤
解放军总医院第四医学中心 （原304医院）病理科 姚文莲
01
目 02
录
03
EB病毒的感染及致病谱 EB病毒相关非淋巴系统肿瘤特点 EB病毒相关肿瘤总结
EB病毒的感染及致病谱
第一部分
一、EB病毒的发现及传播途径
EB病毒（Epstein-Barr Virus，EBV)是1964年首次在非洲儿童伯基特淋巴瘤细胞中分离出， 并通过电镜发现EB病毒颗粒，发表于《Lancet》杂志
症
HLH 嗜血综合征
举例
慢性感染
>3个月
EBV-B细胞 –LPD LG
EBV-T/NK细胞-LPD
多系统受累 逐渐加重 增生性
交界性 肿瘤性
EBV相关非淋巴系统肿瘤（上皮性及间叶性肿瘤）
1. 鼻咽癌（nasopharynx carcinoma） 2. 胃癌 （stomach carcinoma） 3. 口腔癌（oral carcinoma） 4. 涎腺癌（salivary gland carcinoma） 5. 甲状腺癌（thyroid gland carcinoma） 6. 乳腺癌（breast carcinoma） 7. 肺癌（lung carcinoma） 8. 大肠癌（colon carcinoma）
EBER阳性在转移性鳞癌中判断原发肿瘤的价值？
• 鼻咽鳞癌的EBV阳性率高达98% • 口腔鳞癌（15%-70%） • 除此之外，涎腺及肺的淋巴上皮瘤样癌可以EBV阳性，但少见 • 转移性鳞癌（CK；CK5/6；P63；EBER；LMP1阳性） • EBER阳性强烈提示为转移性鼻咽鳞癌，除外口腔鳞癌，也要考虑到涎腺、肺
胃癌4 个分子亚型 • 基因组稳定型（genomically stable, GS） • 染色体不稳定型（chromosomal instability, CIN） • 微卫星不稳定型（microsatellite unstable, MSI） • EBV 阳性型（Epstein-Barr virus positive, EBV＋）
EBV高危突变体毒株的发现对预防NPC的发生可能具有 非常重要价值 开发针对高危EBV突变体毒株的疫苗，有望在华南地区 大大减少癌症的发病率
例1 男，49岁，发现鼻咽部肿物，左侧颈部淋巴结肿大待查
鼻咽部肿物
颈部淋巴结穿刺
CK
P63
EBER
例2 女，38岁，双侧颈部多发淋巴结肿大
P63
EBER
鼻咽部巨大肿物侵犯鼻腔及颅底