抗菌药物神经毒性

喹诺酮类
机制及影响因素 改变 γ- 氨基丁酸（GABA）等神经递质的合成直接影响 CNS 功能。
茶碱和非甾体类抗炎药：促进氟喹诺酮从受体置换GABA。
喹诺酮类药物抑制了肝脏细胞色素P450同工酶1A2，该酶参与茶碱和咖啡因的代谢， 抑制茶碱和咖啡因药效消除。环丙沙星影响较大(茶碱等增加20%-90%)，但诺氟沙
星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和吉米沙星的影响小或无(只增加2%-11%)。
老年，肾功能不全 既往史有神经系统疾病或受损害应慎重选用
Robson RA. The effects of quinolones on xanthine pharmacokinetics. Am J Med 1992; 92:22S. Stahlmann R, Schwabe R. Safety profile of grepafloxacin compared with other fluoroquinolones. J Antimicrob Chemother 1997; 40 Suppl A:83.
青霉素
青霉素脑病发生机制：青霉素对中枢神经系统有强烈的激惹作用，小剂量时，由
于脑脊液中浓度低，不宜发生毒性作用，但在大剂量或脑膜有病变时，脑脊液中 药物浓度增高，可发生中毒反应。一定程度上抑制了中枢神经抑制性递质γ-氨基
丁酸（GABA）的合成和转运，并抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶，使静息膜电位
抑制RNA蛋白合成、 需关注长期或大剂 调节GABA受体 量使用
恶唑烷酮类 常见：利奈唑胺
不清楚
关注上市后报告、 合并使用5-羟色胺 类药物等情况
Rouiller AM. 2017
影响的抗感染药物分类
分类
唑类抗真菌药 常见：伏立康唑 阿昔洛韦 奥司他韦
常见表现
精神错乱、幻觉 混乱、意识障碍
危险因素
喹诺酮类
预后及处理： 多发生在治疗开始时，停药可缓解。
引起的周围神经病变可能是不可逆转的，在使用氟喹诺酮药物治疗后很快就会发生，
通常在几天之内，在一些患者中，尽管已停用氟喹诺酮，症状却可持续超过一年。 有周围神经病变病史的患者应避免使用氟喹诺酮类抗生素。如果患者出现周围神经
病变的症状，应停用氟喹诺酮。
脑脊液/血药浓 度比率＜5% 苯唑西林 头孢唑啉 头孢噻吩 头孢西丁
脑脊液药物浓度 甚微或不能测得 克林霉素 红霉素 克拉霉素 阿奇霉素 罗红霉素 酮康唑
吡嗪酰胺
环丝氨酸 齐多夫定 阿昔洛韦
头孢吡肟
头孢唑肟 头孢他啶 头孢噻肟
环丙沙星
万古霉素 利福平 乙胺丁醇
伊曲康唑
两性霉素B
去羟肌苷
膦甲酸钠 司他夫定
国家药典委员会.临床用药须知（化学药和生物药卷）[M]北京人民卫生出版社，2010,624-628
青霉素
处理：停药，吸氧，镇静（肌注鲁米那钠，安定等），抗炎，抗脑水肿， 透析等。 预后：绝大多数病人预后良好，症状经适当治疗后多在24小时内消失， 没有后遗症。如果昏迷时间持久，长达数天到数周，则可能引起小儿智能 不全、失明、耳聋、肢体强直不能弯曲或瘫痪等严重后遗症。少数可因呼 吸衰竭于较短时间内死亡。
Pharmacotherapy.Fourth Edition.Volume2.Mc Graw-Hill,1639
可达到治疗水平
脑膜炎症时抗感染药的脑脊液浓度
脑脊液/血药浓 度比率≥50% 氯霉素 磺胺嘧啶 甲硝唑 氟康唑 氟胞嘧啶 异烟肼
脑脊液/血药浓度比率5%-50%
磺胺甲噁唑 甲氧苄啶 氨苄西林 替卡西林 哌拉西林 青霉素 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 左氧氟沙星 加替沙星 氧氟沙星
2016年 CFDA 《国家药品不良反应监测年度报告》 United States Food and Drug Administration. Risk of fluoroquinolone-associated myasthenia gravis exacerbation — February 2011 label changes for fluoroquinolones.
机制
注意事项
泊沙康唑和氟康唑 少见 伐昔洛韦和泛昔洛 韦少见
伏立康唑血药浓度 不清楚 ＞5.5ug/ml 剂量、肾损伤 不清楚
焦虑、行为异常、 年龄、遗传差异 精神错乱、幻想、 抽搐、脑炎、睡眠 障碍、自杀意念
抑制烟碱型乙酰胆 儿童常见，区分不 碱受体、抑制单胺 良反应和流感症状 氧化酶A 较困难 金刚烷胺更常见， 年轻患者给予正常 剂量同样可出现
头孢曲松
头孢呋辛 氨曲南
更昔洛韦
氨基苷类
汪复，张婴元.实用抗感染治疗学 北京：人民卫生出版社，2005
影响的抗感染药物分类
分类 氟喹诺酮类 常见表现 危险因素 机制 拮抗GABA 注意事项 新近FDA发出安全 警示，需谨慎使用 急性精神病、混乱、年龄 精神错乱、幻觉、 躁狂
头孢菌素类 混乱、精神错乱、 年龄、神经系统疾 拮抗GABA（侧 肾功能不全患者的 常见：头孢吡肟、 癫痫持续状态、癫 病史、肾损伤或未 链）、β-内酰胺环 剂量调整 头孢他啶、头孢唑 痫 按肌酐清除率调整 与苯二氮卓受体相 啉 剂量 互作用 青霉素类 行为异常、混乱、 年龄、神经系统疾 同上 常见：哌拉西林他 精神错乱、定向障 病史、肾损伤（特 唑巴坦 碍、幻觉、癫痫 别是肌酐清除率＜ 15ml/min）、血透 碳青霉烯类 认知障碍、精神错 年龄、神经系统疾 同上 常见：亚胺培南、 乱、幻觉、精神病 病史、肾损伤 厄他培南 综合症、癫痫 Rouiller AM. 2017 同上
FDA建议，患者肌酐清除率≤60 ml/min时，应调整其头孢吡肟使用剂量；
若出现与头孢吡肟相关的癫痫发作，应考虑停用此药或根据患者肾功能调 整其使用剂量
头孢唑啉禁忌：侧脑室给药-可致惊厥！
桑福德 抗微生物治疗指南（第46版）
碳青霉烯
机制：为碳青霉烯类抗生素阻止γ-氨基丁酸( γ-GABA) 与受体的结合，从而干 扰γ-GABA的神经抑制作用，导致癫痫等神经毒性发生。另外有研究显示，碳
2016年 CFDA 《国家药品不良反应监测年度报告》
β内酰胺类
β- 内酰胺类抗生素结构与抑制性神经递质 GABA 类似，因此β- 内酰胺类抗生素可拮
青霉素类：青霉素G
抗GABAA 受体导致中枢神经系统递质失 衡，进而出现中枢神经系统不良反应
头孢菌素类：头孢吡肟，头孢他啶，头孢唑啉
碳青霉烯类：亚胺培南，厄他培南
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金刚烷胺和金刚乙 焦虑、行为异常、 年龄、精神疾病、 不清楚 胺 精神错乱、幻觉 肾损伤、癫痫
Rouiller AM. 2017
影响的抗菌药物分类
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 氟喹诺酮类 β- 内酰胺类：青霉素，头孢菌素，碳青霉烯 恶唑烷酮类：利奈唑胺 唑类抗真菌药物：伏立康唑 甲硝唑 大环内酯类：克拉霉素，红霉素 氨基糖苷类 磺胺类：复方新诺明
磺胺类 常见复方新诺明 甲硝唑
急性精神病、无菌 性脑膜炎、幻觉
年龄、HIV感染者、 不清楚 剂量、肾损伤
焦虑、精神状态改 药物蓄积、与戒酒 变、小脑功能障碍、 硫合用 脑病、耳毒性、周 围神经病变、精神 病、癫痫 精神错乱、脑病、 周围神经病、5-羟 色胺综合症 年龄、酗酒、合并 使用5-羟色胺类药 物、糖尿病、神经 系统疾病
美罗培南和多利培 南少见。肾损伤患 者亚胺培南代谢物 半衰期延长
影响的抗感染药物分类
分类 大环内酯类 常见：克拉霉素、 红霉素 常见表现 急性精神病、精神 错乱、躁狂 危险因素 年龄、细胞色素 P450 3A4底物 机制 注意事项 与GABA和谷氨酸相 老年患者应用阿奇 互作用、皮质醇和 霉素有躁狂的病例 前列腺代谢改变、 报道 与细胞色素P450酶 药物相互作用 大剂量使用更易发 生（卡氏肺囊虫肺 炎患者预防性使用）
喹诺酮类
药品不良反应表现累及系统主要涉及皮肤及其附件损害（35.5%）、胃肠损害（27.3%）、 神经系统损害（8.5%）、全身性损害（6.2%）、免疫功能紊乱和感染等（5.5%）。 临床表现： 中枢神经系统：惊厥、中毒性精神病、震颤、躁动、焦虑、头晕、意识模糊、幻觉、妄 想、抑郁、恶梦、失眠、癫痫发作、极少数情况导致患者产生自杀的念头或行动。 中枢神经毒性排序：莫西沙星(5.4%)>曲伐沙星(4.4%)>诺氟沙星>司帕沙星（4.2%）>环 丙沙星(1.6%)>依诺沙星(1.2%)>培氟沙星(0.8%)>氧氟沙星(0.6%)>左氧氟沙星(0.2%～1.1%) 周围神经病变：感觉错乱、感觉迟钝、触物痛感、疼痛、烧灼感、麻刺感、麻木、无力， 或轻触觉、痛觉、温度觉、位置觉和振动觉异常、多发性神经炎。 氟喹诺酮类有神经肌肉阻滞活性，可能会加重重症肌无力患者的肌无力症状。
降低所致。青霉素G在脑脊液中的浓度超过8u～10u/ml，即可出现毒性反应。 注意事项：易出现于老年人和肾功能减退患者。神经系统疾病史。
婴儿青霉素用量<60万u/kg· d，新生儿<40万u/kg· d，在24小时内分次输入，肾功能
不全及循环不良者更要慎用。 临床表现：反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡等
麻黄碱。
细胞信号传导
• • 钙离子 AMP/GMP
神经胶质细胞
• • • 保护作用 损伤促进作用 做为联系中枢神经系统和免
疫系统的纽带
影 响 药 物
抗感染药物穿透脑脊液能力
穿透脑脊液能力 脑膜无炎症时 可达到治疗水平 抗感染药物 氨苯磺胺，甲氧苄啶，氯霉素，异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，乙硫 异酰胺，环丝氨酸，甲硝唑 青霉素G，氨苄西林/舒巴坦，羧苄西林，替卡西林/克拉维酸，萘 脑膜有炎症时 夫西林，美洛西林，哌拉西林，头孢呋辛，头孢噻肟，头孢唑肟， 头孢曲松，头孢他啶，亚胺培南，美罗培南，氨曲南，万古霉素， 氧氟沙星，环丙沙星，阿糖腺苷，乙胺丁醇，氟胞嘧啶，氟康唑， 乙胺嘧啶，更昔洛韦，阿昔洛韦，磷钾酸钠 脑膜炎有无炎症时 均无法达到治疗水平 氨基糖苷类，一代头孢，二代头孢，头孢哌酮，克林霉素，酮康唑， 两性霉素B，伊曲康唑
头孢菌素
头孢吡肟，头孢唑啉
在1996-2012年间，美国FDA收到报告有59例肾功能障碍患者在使用头孢吡 肟期间出现非惊厥性癫痫持续状态。大多数病例发生在未根据肾功能适当
调整给药剂量的患者中，且患者在血液透析或停用头孢吡肟后得到了缓解。
头孢吡肟：FDA安全性警示（2012年6月）：非痉挛性癫痫持续状态，尤 其是在肾功能不全的患者未调整剂量时。
抗菌药物神经毒性
1 . 神 经 毒 性
2 . 影 响 药 物
目 录/
contents
3 . 影 响 因 素
4 . 小 结
神 经 毒 性
神经毒性
外源性物质引起神经系统 功能和结构损伤的能力。
可损伤神经系统的任何部位， 引起脑病、脊髓病、颅神经病、 周围神经病、肌病和卒中样综 合征等。根据其损伤的不同部 位可分为中枢神经系统毒性、 周围神经系统毒性和感受器毒 性。
神经毒性表现
脑炎（头痛/意识障碍），癫痫，脑血管损伤
脑损害
小脑综 合症
肌张力变化，姿态异常，共济失调
颅神经
神经毒性，耳毒性，椎体外系综合症
脊髓 其他
脊髓炎，永久性脊髓炎
神经肌肉，周围神经，癫痫，精神症状
神经毒性机制
神经递质
• • 神经递质代谢改变，可卡因。 干扰神经递质的释放/储存，
受体
• • • • G蛋白介导 百忧解 离子通道偶联的门控受体 GABA 别构位点电压门控受体 细胞内甾体受体
喹诺酮类
【不良反应】警告：严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病变，中枢神经系统
的影响和重症肌无力加剧。 【注意事项】致残和潜在的不可逆转的严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，周围神经病 变，中枢神经系统的影响。重症肌无力加重。 急性细菌性鼻窦炎，慢性支气管炎急性发作，单纯性尿路感染，急性非复杂性膀胱炎应在没 有其他药品治疗时方可使用。
青霉烯类抗生素抑制GABA 在突触间隙释放，促进细胞因子释放，同时兴奋
性神经递质谷氨酸受体的兴奋导致中枢神经系统不良反应进一步加重。 临床表现：认知障碍，精神错乱，幻觉，精神病综合症，癫痫等。
Grill M F, MagantiR K.Neurotoxic effects associated with antibioticuse: management considerations[J]. Br J Clin Pharmacol，2011，72(3):381- 393. 马莉莉 碳青霉烯类抗生素的神经毒性，《药物不良反应杂志》2010 年6 月第12 卷第3期