AD转基因模型研究进展 ppt课件
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初期即出现中枢神经系统广泛严重出血，神经发生亦受到损伤，存在 大量神经元丢失，提示PS对于小鼠骨骼轴的形成、正常神经发生、神 经元存活都是必需的[3]。
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12
转载脂蛋白E（ApoE）基因小鼠
ApoE基因位于19号染色体，具有多态性，有3种等位基因ε2、ε3、 ε4，分别表达ApoE2、ApoE3、ApoE4，以ApoE3最常见，占78％。 ApoE4是AD相关联的危险因素，对含有APP突变的FAD有促进作用，但 对具有PS突变的FAD没有作用[4]。
化 ③出现认知和记忆功能障碍
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17
参考文献
[1] ELLY PH，BONDOLFI L，HUNZIKER D，et a1．Progressive Age-related Impairment of Cognitive Behavior in APP23 TransgeKnic Mice[J]．Neurobiol Aging(S0197—4580)，2003，24(2)：365—378．
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15
双转基因小鼠
APPswe／PSl小鼠 Wengennck等[5]制作了APPswe／PS转基因小鼠， 表达人突变的PS基因和APP基因，12周后在转基因鼠皮质和海马发现 Aβ沉积，此后到第54周，Aβ沉积明显增加。此模型用于研究PS在 Aβ沉积中的作用。
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16
小结与展望
研究认为理想的AD动物模型应具备以下3个方面的特征： ①具有AD的主要神经病理学特征——SP和NFT ②出现大脑神经元死亡、突触丢失和反应性胶质细胞增生等AD的重要病理变
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10
为了弄清PS的正常功能，Jackson实验室在转PS基因鼠类同系物制造了 一种定向的无效突变，将断裂的外显子2和3以新霉素为载体注入 B6129S小鼠的胚胎干细胞，繁殖出的下一代与C57BL／6J交配得到该 种小鼠。
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11
其纯合子在自然分娩或剖腹产后立即死亡，并伴骨骼严重畸形，发病
[2] VANDAMD，DEDEYN PP．Cognitive Evaluation of Disease-modifying Efficacy of Galantamine and Memantine in the APP23 Model[J]．Eur Neuropsychopharmacol(S0924—977X)，2006，16(1)：59—69．
[5] WENGENACK TM，WHELAN S，CURRAN GL，eta1．Quantitative Histological Analysis of Amyloid Deposition in Alzheimer’s Double Transgenic Mouse Brain [J]．Neuroscience(S0306—4522)，2000，101(4)： 939—944．
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6
转APP基因小鼠
PDAPP小鼠、APP23小鼠、TGCRND8小鼠
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7
APP23小鼠
这类小鼠的突变基因的启动子及表达调控元件是鼠类Thy-1.2，来源 于C57BL／6小鼠。APP23小鼠比正常小鼠脑内多7倍的APP，并且在6 个月时已有Aβ沉积。24个月时出现炎性反应：神经炎、突触损伤及 tau过度磷酸化。
AD转基因模型研究进展
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1
目录
1、AD简介 2、转APP基因小鼠 3、转早老蛋白基因小鼠 4、转载脂蛋白E（ApoE）基因小鼠 5、双转基因小鼠 7、小结与展望
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2
精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
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8ห้องสมุดไป่ตู้
空间记忆障碍开始出现在3个月时，到6、8、25个月时进行性加重[1]。 有研究发现[2]，在探针实验中低剂量加兰他敏能够改善小鼠的空间 精确度，美金刚胺能够提高此种转基因小鼠工作能力的获得与空问 精确度，呈剂量依赖关系。
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9
转早老蛋白（PS）基因小鼠
PS基因位于14号染色体，中枢神经系统PS主要集中在海马和皮层内。 PS是一种跨膜蛋白，可在细胞中与APP形成复合物，参与APP转运 及 合成后加工。已发现至少有35种PS基因突变与AD有关，野生型PS有 抗凋亡作用；突变型PS易裂解，可诱导神经元内Aβ增多。
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
AD简介
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5
AD转基因动物模型具有明确的AD病因,并具有AD的病理与功能变化， 可望成为研究AD发病机制及治疗药物的理想模型。
AD转基因鼠的诞生为AD发病机制及治疗的研究带来了新的曙光。
[3] SHENJ，BRONSON RT，CHEN DF，et a1．Skeletaland CNS Defects in Presenilin-1一deficient Mice[J].Cell(S0092—8674)， 1997，89(4)：629—639．
[4] HWANGDY，CHAE KR，KANG TS，et a1．Altera—tions in Behavior，Amyloid Beta一42，Caspase-3，and Cox-2 in Mutant PS2 Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease[J]．FASEB J(S0892—6638)，2002，16(8)：805—813．
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13
在认为65岁以后发病的AD主要与ApoE4有关并且ApoE4参与了β淀粉样斑的形成。
含有ApoE4表型的AD患者大脑中Aβ40和Aβ42免疫反应斑的水平都比不含ApoE4
表型的AD患者水平要高。缺乏ApoE4的小鼠与PDAPP小鼠杂交的后代表现出Aβ沉 积显著减少。
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14
ApoE4与Aβ亲和力强，体外混合可产生沉淀，它不能与tau蛋白结合， 但能使tau蛋白磷酸化增加，干扰微管的装配和完整性，导致NFT。 ApoE2和ApoE3使AD发病率降低、发病年龄推迟。
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转载脂蛋白E（ApoE）基因小鼠
ApoE基因位于19号染色体，具有多态性，有3种等位基因ε2、ε3、 ε4，分别表达ApoE2、ApoE3、ApoE4，以ApoE3最常见，占78％。 ApoE4是AD相关联的危险因素，对含有APP突变的FAD有促进作用，但 对具有PS突变的FAD没有作用[4]。
化 ③出现认知和记忆功能障碍
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参考文献
[1] ELLY PH，BONDOLFI L，HUNZIKER D，et a1．Progressive Age-related Impairment of Cognitive Behavior in APP23 TransgeKnic Mice[J]．Neurobiol Aging(S0197—4580)，2003，24(2)：365—378．
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双转基因小鼠
APPswe／PSl小鼠 Wengennck等[5]制作了APPswe／PS转基因小鼠， 表达人突变的PS基因和APP基因，12周后在转基因鼠皮质和海马发现 Aβ沉积，此后到第54周，Aβ沉积明显增加。此模型用于研究PS在 Aβ沉积中的作用。
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小结与展望
研究认为理想的AD动物模型应具备以下3个方面的特征： ①具有AD的主要神经病理学特征——SP和NFT ②出现大脑神经元死亡、突触丢失和反应性胶质细胞增生等AD的重要病理变
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为了弄清PS的正常功能，Jackson实验室在转PS基因鼠类同系物制造了 一种定向的无效突变，将断裂的外显子2和3以新霉素为载体注入 B6129S小鼠的胚胎干细胞，繁殖出的下一代与C57BL／6J交配得到该 种小鼠。
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其纯合子在自然分娩或剖腹产后立即死亡，并伴骨骼严重畸形，发病
[2] VANDAMD，DEDEYN PP．Cognitive Evaluation of Disease-modifying Efficacy of Galantamine and Memantine in the APP23 Model[J]．Eur Neuropsychopharmacol(S0924—977X)，2006，16(1)：59—69．
[5] WENGENACK TM，WHELAN S，CURRAN GL，eta1．Quantitative Histological Analysis of Amyloid Deposition in Alzheimer’s Double Transgenic Mouse Brain [J]．Neuroscience(S0306—4522)，2000，101(4)： 939—944．
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转APP基因小鼠
PDAPP小鼠、APP23小鼠、TGCRND8小鼠
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APP23小鼠
这类小鼠的突变基因的启动子及表达调控元件是鼠类Thy-1.2，来源 于C57BL／6小鼠。APP23小鼠比正常小鼠脑内多7倍的APP，并且在6 个月时已有Aβ沉积。24个月时出现炎性反应：神经炎、突触损伤及 tau过度磷酸化。
AD转基因模型研究进展
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目录
1、AD简介 2、转APP基因小鼠 3、转早老蛋白基因小鼠 4、转载脂蛋白E（ApoE）基因小鼠 5、双转基因小鼠 7、小结与展望
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精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
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8ห้องสมุดไป่ตู้
空间记忆障碍开始出现在3个月时，到6、8、25个月时进行性加重[1]。 有研究发现[2]，在探针实验中低剂量加兰他敏能够改善小鼠的空间 精确度，美金刚胺能够提高此种转基因小鼠工作能力的获得与空问 精确度，呈剂量依赖关系。
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转早老蛋白（PS）基因小鼠
PS基因位于14号染色体，中枢神经系统PS主要集中在海马和皮层内。 PS是一种跨膜蛋白，可在细胞中与APP形成复合物，参与APP转运 及 合成后加工。已发现至少有35种PS基因突变与AD有关，野生型PS有 抗凋亡作用；突变型PS易裂解，可诱导神经元内Aβ增多。
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
AD简介
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AD转基因动物模型具有明确的AD病因,并具有AD的病理与功能变化， 可望成为研究AD发病机制及治疗药物的理想模型。
AD转基因鼠的诞生为AD发病机制及治疗的研究带来了新的曙光。
[3] SHENJ，BRONSON RT，CHEN DF，et a1．Skeletaland CNS Defects in Presenilin-1一deficient Mice[J].Cell(S0092—8674)， 1997，89(4)：629—639．
[4] HWANGDY，CHAE KR，KANG TS，et a1．Altera—tions in Behavior，Amyloid Beta一42，Caspase-3，and Cox-2 in Mutant PS2 Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease[J]．FASEB J(S0892—6638)，2002，16(8)：805—813．
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13
在认为65岁以后发病的AD主要与ApoE4有关并且ApoE4参与了β淀粉样斑的形成。
含有ApoE4表型的AD患者大脑中Aβ40和Aβ42免疫反应斑的水平都比不含ApoE4
表型的AD患者水平要高。缺乏ApoE4的小鼠与PDAPP小鼠杂交的后代表现出Aβ沉 积显著减少。
PPT课件
14
ApoE4与Aβ亲和力强，体外混合可产生沉淀，它不能与tau蛋白结合， 但能使tau蛋白磷酸化增加，干扰微管的装配和完整性，导致NFT。 ApoE2和ApoE3使AD发病率降低、发病年龄推迟。