乳腺癌分子分型及治疗选择

乳腺癌分子分型及治疗选择

传统的肿瘤解剖病理分期 (如TNM分期，包括肿瘤大小、淋巴结转移数目、远处转移情况)对于预测肿瘤的复发转移价值不可低估，是临床上较成熟的风险评估指标。但由于乳腺癌是一种异质性肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异，传统病理TNM分期相同的患者对临床治疗的反应及预后可能会有很大差别。近年来，基于DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测的方法对乳腺癌进行的分子分型来预测乳腺癌的复发转移风险及其对治疗的反应，目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起来，临床上通常应用ER、PR、HER-2 及Ki-67可将乳腺癌划分为4类分子亚型（见附表）。由于不同分子亚型乳腺癌的临床治疗反应和生存截然不同，研究乳腺癌分子标志及分子分型对于指导临床治疗与判断预后有重要意义。比如临床上比较棘手处理的“三阴乳腺癌”（指ER、PR及HER-2均阴性；Triple-negative breast cancer）的乳腺癌，相当于分子分型的Basal-like型分子表达（特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6或17，EGFR）以及ER 或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达），约占全部乳腺癌的10%～15%。三阴乳腺癌5年生存率不到15%，临床上往往作为一种预后差的乳腺癌类型代表。三阴乳腺癌多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变，p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。三阴乳腺癌预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡。“三阴乳腺癌”内分泌治疗和曲妥珠单抗（Herceptin）靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主，化疗敏感性差并容易产生耐药。

表：乳腺癌分子亚型的定义和治疗推荐（2011年St.Gallen共识）

分子亚型定义治疗类型注释

Luminal （管腔或

激素受体阳性）A型ER和（或）PR阳性

HER-2阴性

Ki-67低表达（小于

14%）单纯内分泌治疗Ki-67染色的质量

控制非常重要。

这一亚型几乎不需

要化疗，但要结合临

床淋巴结状况及其

他危险因素综合而

定。

Luminal （管腔或

激素受体阳性）B型Luminal B（HER-2

阴性）：

ER和（或）PR阳性

HER-2阴性

Ki-67高表达（大于内分泌治疗

±细胞毒性治疗

多基因序列分析显

示，高增殖基因可预

测患者预后较差。

如果不能进行可靠

的Ki-67评估，可以

考虑一些替代性的

等于14%）

Luminal B (HER-2阳性)：

ER和（或）PR阳性HER-2过表达或增殖Ki-67任何水平细胞毒性治疗

+抗HER-2治疗

+内分泌治疗

肿瘤增殖平谷指标，

如分级。

这些替代指标也可

用语区分luminal A

型和luminal B

（HER-2阴性）型，

而对后者是否选用

化疗及具体化疗方

案的选择可能取决

于内分泌受体水平

表达、危险度及患者

志愿。对于luminal

B（HER-2阳性）型

的治疗，目前并没有

证据表明可以去除

细胞毒性治疗。

Erb-B2 (HER-2)过

表达型HER-2阳性（非

luminal）

ER和PR缺失

HER-2过表达或增殖细胞毒性治疗

+抗HER-2治疗

对非常低危（如pT1a

和淋巴结阴性）患者

可能考虑不加用全

身辅助治疗。

Basal-like (基底

样)型三阴性（导管）

ER和PR缺失

HER-2阴性细胞毒性治疗“三阴性”患者和

“基底样”患者有

近80%的重合，但前

者还包含一些特殊

组织学类型，如低危

（典型）髓样癌及腺

样囊性癌。

基底角蛋白染色有

助于判定真正的

“基底样”肿瘤。

危险等级及内容

低危患者：淋巴结阴性且符合以下标准：1，肿瘤直径小于等于2cm。2，肿瘤组织学分级Ⅰ级。3，无脉管瘤栓。4，HER-2无表达或扩增。5，患者年龄大于35岁

中危患者：一，淋巴结阴性且符合以下标准：1，肿瘤直径大于2cm。2，肿瘤组织学分级Ⅱ，Ⅲ级。3，脉管瘤栓。4，HER-2表达或扩增。5，患者年龄小于35岁。

二，腋淋巴结阳性（1-3个淋巴结转移）且HER-2无表达或扩增。

高危患者：1，腋淋巴结阳性（1-3个淋巴结转移）且HER-2表达或扩增。

2，腋淋巴结阳性（≥4个淋巴结转移）

乳腺癌的分子分型与乳腺癌的疾病转归，患者的预后和治疗反应密切相关。不同亚型的乳腺癌在总生存期和无复发生存期上存在显著差异，其中LuminalA型的预后较好，而基地样乳腺癌预后较差。三阴性乳腺癌患者的总生存期劣于非三阴性乳腺癌的患者，三阴性乳腺癌患者无论淋巴结状态如何，均更易出现早期复发。三阴性乳腺癌患者复发高峰出现于最初3年，并且尽管三阴性乳腺癌患者有更多患者接受了化疗，无论是入组到随访阶段，还是随访的最初5年内其远处转移、死亡、乳腺癌特异死亡风险都显著高于非三阴性乳腺癌的患者，但在5年后差异不明显。基地样乳腺癌（三阴性居多）相对于其他亚型，对含蒽环类的AC 方案的近期疗效较好。

分子分型对辅助治疗的影响

最新公布的St Gallen共识将辅助化疗的适应症定义为：高Ki67指数、三阴性乳腺癌、激素受体阴性、Her-2阳性、组织学分级为3级。各分子分型应采取不同的疗辅助治策略。通常，Luminal A型乳腺癌应采取辅助内分泌治疗，而不宜积极化疗； LuminalB型中Her-2阴性，Ki67指数高者选用辅助内分泌治疗±细胞毒性治疗，而Her-2阳性（不论Ki67指数如何）患者选用细胞毒治疗+内分泌治疗+抗Her-2治疗；Her-2阳性者采用细胞毒治疗+抗Her-2治疗；基地样乳腺癌采用细胞毒治疗。对三阴性乳腺癌患者可考虑剂量密集型化疗，化疗方案应包括含蒽环类和紫杉类药物已成共识，环磷酰胺也被公认有效，目前不支持推荐使用铂类药物和抗血管生成药物。

辅助化疗方案的选择

既往的研究并不是根据分子分型设计的，因而难以根据分子分型进行个体化选择化疗方案，这有待进一步研究。NCCN指南推荐，高危患者可选择AC×4→T ×4 (具体：ADM60mg/m2d1，CTX600mg/ m2d1，21天1个周期，共4个周期；序贯TXT100 mg/m2d1，21天1个周期，共4个周期。)，FEC×3→T×3（具体：5-Fu500mg/m2d1，EPI100 mg/m2d1，CTX500 mg/m2d1,21天1个周期，共3个周期；序贯TXT100 mg/m2d1，21天1个周期，共3个周期。）TAC×6(具体：TXT75 mg/m2d1,ADM50 mg/m2d1,CTX500 mg/m2d1,21天为1个周期，共6个周期，所有周期均需G-CSF支持。)，密集化疗AC-P(2W)(具体: ADM60mg/m2d1,CTX600 mg/m2d1 ,14天为1个周期，共4个周期；序贯TAX175mg/m2d1,14天为1个周期，共4个周期，需G-CSF 支持。)等方案；中危患者可以选择CAF×6、CEF×6、TC×4等方案；低危患者可以应用CMF ×6、AC×4-6、EC×4-6,或根据患者的具体情况不使用化疗，单纯使用内分泌治疗等。

总之，乳腺癌的基因分子分型与乳腺癌的临床病理特征、疾病的转归、患者预后和治疗反应密切相关。但目前临床上免疫组化检测没有统一的检测和评估规范，很难确切地进行分子分型。且既往的临床研究大多不是根据分子分型设计的，相关的研究需要进一步探索。目前临床根据术后复发风险因素同时结合分子分型来选择乳腺癌的治疗及治疗方案。早期乳腺癌的术后辅助治疗不同于局部晚期乳腺癌的新辅助治疗和转移性乳腺癌的解救治疗，因其在治疗过程中不存在可评估疗效的病灶，所以在对此类患者制定治疗方案的过程中，更应遵照循证医学证据，以使患者的治疗获益实现最大化。