美国FDA关于非甾体抗炎药及其心血管风险分析及建议备忘录_莫义忠

美国ＦＤＡ关于非甾体抗炎药及其心血管风险分析及建议备忘录中图分类号：Ｒ９７７．１（７１２）文献标识码：Ａ文章编号：１６７２－８６２９（２００５）０３－０１６０－０７１综述经过对现有资料的彻底审查之后，关于已获美国食品药品管理局（ＦＤＡ）批准的环氧化酶－２（ＣＯＸ－２）选择性和非选择性非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）及其增加心血管（ＣＶ）不良事件风险方面的问题，ＦＤＡ新药办公室与药物流行病学与统计学办公室做出了以下结论：（１）获批准的３种ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ（塞来昔布Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，伐地昔布Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ，罗非昔布Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）与安慰剂对比，均与增加严重ＣＶ不良事件的风险相关。

但现有资料还不允许对这些药物引起的ＣＶ风险进行等级排序。

（２）大量长期的对照临床试验（包括ＣＯＸ－２选择性和非选择性ＮＳＡＩＤｓ进行对比）并没有明确表明ＣＯＸ－２选择性药物比非选择性ＮＳＡＩＤｓ产生更大的严重ＣＶ不良事件的风险。

（３）以安慰剂作对照的长期临床试验中获得的现有资料还不足以充分评价非选择性ＮＳＡＩＤｓ增加ＣＶ不良事件风险的可能性。

（４）在可以获得长期的对照临床试验补充资料之前，对现有资料的最佳解释是：增加ＣＶ不良事件的风险是ＣＯＸ－２选择性和非选择性ＮＳＡＩＤｓ药物所共有的不良效应。

（５）短期使用ＮＳＡＩＤｓ来减轻急性疼痛，尤其是在低剂量时，不会增加严重ＣＶ不良事件的风险。

冠状动脉旁路移植术（ｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｂｙｐａｓｓｇｒａｆｔ，ＣＡＢＧ）术后的住院患者使用伐地昔布除外。

（６）现有的对照临床试验资料还不能充分地评价特定患者在使用特定ＮＳＡＩＤｓ时，或者对某些ＮＳＡＩＤｓ无反应时使用其他ＮＳＡＩＤｓ时是否能更有效地缓解疼痛和抗炎。

（７）与特定的非选择性ＮＳＡＩＤｓ对比，已获批准的３种ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ可减少内窥镜所观察到的胃肠道溃疡的发生率。

只有罗非昔布在长期持续使用后比非选择性ＮＳＡＩＤｓ（萘普生）可降低严重的胃肠道（ＧＩ）出血的风险。

但是，ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ在减少严重ＧＩ出血风险的综合效益仍然还不确定；ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ的相对有效性以及在长期使用ＮＳＡＩＤｓ后采用其他治疗策略（如一种非选择性ＮＳＡＩＤｓ与质子泵抑制剂合用）降低ＧＩ出血的风险也未明确。

（８）与其他的ＣＯＸ－２选择性药物对比，伐地昔布与增加严重的甚至可能危及生命的皮肤反应有关（如表皮的毒性坏死，Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ综合征以及多型性红斑）。

而且伐地昔布是唯一一个在说明书中黑框警告说明此种不良事件的药物。

由于伐地昔布与其他ＮＳＡＩＤｓ相比并没有任何明显的治疗优势，所以综合风险／效益比使其不适合在市场上继续使用。

基于以上的结论，为了更进一步提高开具处方者、患者以及消费者对这些药物的安全和有效的使用，建议应采取以下监管措施：（１）有关部门应当要求辉瑞（Ｐｆｉｚｅｒ）公司自愿把伐地昔布从美国的市场上撤出。

假如辉瑞公司不同意自愿把伐地昔布撤出的话，有关部门应当启用正式的撤市程序，也就是说签发听证会通知（ＮｏｔｉｃｅｏｆＯｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙｆｏｒＨｅａｒｉｎｇ，ＮＯＯＨ）。

（２）所有的处方类ＮＳＡＩＤｓ的说明书都应该进行修改，并要附带有黑框警告来突出强调增加严重ＣＶ不良事件的风险。

而且，黑框警告也应该详细说明ＮＳＡＩＤｓ类药所共有的风险，即严重的而且通常会危及生命的ＧＩ出血风险（目前这类说明已用黑体字警告）。

（３）在获得可靠的附加资料之前，所有处方类ＮＳＡＩＤｓ说明书中均应添加一个禁忌症，禁用于冠状动脉旁路移植术刚术后患者。

（４）应当增加ＮＳＡＩＤｓ类用药指南的内容，以使患者了解本类药会增加严重ＣＶ不良事件的风险以及严重警戒专栏ＳｐｅｃｉａｌＣｏｌｕｍｎｏｆＶｉｇｉｌａｎｃｅ１６０ＧＩ出血的风险。

（５）所有非处方类ＮＳＡＩＤｓ的说明书都应该进行修改，要附带上关于ＣＶ不良事件以及ＧＩ出血风险的详细的信息，以便于消费者安全使用这些药物。

（６）塞来昔布（西乐葆Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）的黑框警告应当特别提及现有的表明其增加严重ＣＶ不良事件风险的资料，说明书的其他部分也应当进行修改以明确地反映这些资料。

（７）有关部门应当认真审查由默克（Ｍｅｒｋ）公司提出的关于罗非昔布（万络Ｖｉｏｘｘ）重返市场的任何请求。

建议在做出最后决定之前，ＦＤＡ药品安全监督委员会（ＦＤＡＤｒｕｇＳａｆｅｔｙＯｖｅｒｓｉｇｈｔＢｏａｒｄ）以及顾问委员会（ＡＣ）应当对此请求进行审查。

（８）有关部门应当要求非选择性ＮＳＡＩＤｓ的所有投资商都要对有关临床试验的现有资料数据库进行综合审查和分析，并把结果提交给ＦＤＡ以便进一步评估增加ＣＶ风险的可能性。

（９）有关部门应当和投资商以及有兴趣的权威机构（如ＮＩＨ）紧密合作，鼓励对非处方类ＮＳＡＩＤｓ进行长期对照临床试验，进一步评价增加ＣＶ风险的可能性。

２背景资料在长期对照临床试验中观察到罗非昔布与安慰剂对比会增加严重ＣＶ不良事件风险之后，默克公司于２００４年９月主动把罗非昔布从市场上撤出。

紧随其后，其他ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ对照临床试验的数据开始获得，并显示出与安慰剂对比也会增加ＣＶ不良事件的风险。

本备忘录主要对以下内容进行了总结：资料审查中考虑的主要方面；根据对现有资料进行分析所得的结论；以及为了进一步提高医生、患者以及消费者对这些药物的安全有效使用所采取的监管措施的建议。

３现有资料总结支持ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ会增加严重ＣＶ不良事件风险的最有说服力的证据，来源于一些对关节炎患者或预防关节炎患者所做的长期安慰剂和阳性对照临床试验。

首先，总结３种已获批准的ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ以及２种正处于研究当中的ＣＯＸ－２选择性ＮＳＡＩＤｓ的长期对照临床试验资料。

其次，也将对ＣＯＸ－２非选择性ＮＳＡＩＤｓ所做的长期对照临床试验资料进行简要地总结，目的是为了评估ＣＯＸ－２非选择性ＮＳＡＩＤｓ增加不良事件风险的可能性。

最后，还将简要地总结观察性研究中有关ＮＳＡＩＤｓ增加ＣＶ不良事件风险的可能性。

讨论的焦点将集中在由于心血管原因、心肌梗死（ＭＩ）以及中风引起死亡的联合指标上（ｃｏｍｂｉｎｅｄｅｎｄ－ｐｏｉｎｔ），因为这个指标已经被广泛接受并用来评价某种药品对心血管影响方面的效益和风险。

应当注意的是，对于这种联合指标的确切定义和判定程序，在以下所讨论的不同试验中在某些程度上略有不同。

３．１塞来昔布（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）支持塞来昔布增加严重ＣＶ不良事件风险的最强有力的证据来源于国家癌症研究所（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉ－ｔｕｔｅ）所做的一项试验，即给可能患有复发性结肠息肉风险的病人使用塞来昔布预防腺瘤发生（ＡｄｅｎｏｍａＰｒｅ－ｖｅｎｔｉｏｎｗｉｔｈＣｅｌｅｃｏｘｉｂ，简称ＡＰＣ试验）。

ＡＰＣ试验表明，塞来昔布服用３３个月之后，其增加ＣＶ不良事件的风险比安慰剂组高２￣３倍，而且有证据表明该风险与剂量密切相关，即不同剂量的塞来昔布所致的由心血管原因、心肌梗死（ＭＩ）或中风引起死亡的联合指标与安慰剂对比的危险比率也不同。

如果每天服用塞来昔布２次，每次２００ｍｇ，其危险比率（ｈａｚａｒｄｒａｔｉｏ）为２．５；如果每天服用塞来昔布２次，每次４００ｍｇ，其危险比率为３．４。

然而，在与以上试验几乎相同的自发性腺瘤性息肉的预防试验中（ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓＡｄｅｎｏｍａｔｏｕｓＰｏｌｙｐｓ，简称ＰｒｅＳＡＰ试验），ＡＰＣ的试验结果却不能得到重复。

从ＰｒｅＳＡＰ研究者在顾问委员会会议所提交的未发表的初步资料来看，塞来昔布（１日１次，每次４００ｍｇ）与安慰剂对比，由心血管原因、心肌梗死或中风引起死亡的联合指标的危险比率为１．１。

值得注意的是，尽管ＡＰＣ试验和ＰｒｅＳＡＰ试验中二者所给的塞来昔布每天的总药量都是４００ｍｇ；但是，二者之间的给药量间隔是不同的，即ＡＰＣ试验为每天２次，而ＰｒｅＳＡＰ试验为每天１次。

两试验不同的结论是否源于用药间隔的不同尚不清楚。

另外还有一项长期的对照临床试验，就是国家研究所在可能患有阿尔兹海默病（老年痴呆症）风险的患者中进行的一项老年性阿尔兹海默病抗炎预防试验（Ａｇｉｎｇ′ｓＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓＤｉｓｅａｓｅＡｎｔｉ－ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎＴｒｉａｌ，简称ＡＤＡＰＴ试验）。

该试验中每天给塞来昔布２次，每次２００ｍｇ，与安慰剂相对照，这项长期对照临床试验也未能表明塞来昔布会增加心血管因素、心肌梗死或中风引起死亡的联合指标的危险比率。

由ＦＤＡ和ＡＤＡＰＴ研究者所共享的尚未发表的初步资料表明：与安慰剂相对照，塞来昔布不会引起相对风险率的增加。

最后，对阿尔兹海默病患者还进行了为期１年的一个小型临床试验，即塞来昔布１日２次，与安慰剂相对照，此试验不能表明塞来昔布会明显地增加严重ＣＶ不良事件的风险，但是却显警戒专栏ＳｐｅｃｉａｌＣｏｌｕｍｎｏｆＶｉｇｉｌａｎｃｅ１６１示了使用塞来昔布会发生更多的ＣＶ事件的倾向。

目前唯一的ＣＯＸ－２选择性和非选择性ＮＳＡＩＤｓ的长期对照临床试验资料来源于长期使用塞来昔布（西乐葆）治疗关节炎的安全性研究（ＣｅｌｅｂｒｅｘＬｏｎｇ－ＴｅｒｍＡｒｔｈｒｉｔｉｓＳａｆｅｔｙＳｔｕｄｙ，简称ＣＬＡＳＳ试验）。

在ＣＬＡＳＳ的研究中，对将近８０００名患有风湿性或类风湿性关节炎的患者进行了塞来昔布（１日２次，每次４００ｍｇ）与布洛芬（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）和双氯芬酸（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）的对照研究。

在此项试验中，在引起严重ＣＶ不良事件方面，塞来昔布和其他两种非选择性ＮＳＡＩＤｓ对照药物之间没有观察到任何区别。

ＡＤＡＰＴ试验中以萘普生（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）作为阳性对照，最终试验数据将进一步提供塞来昔布与非选择性ＮＳＡＩＤ的对照结果。

ＦＤＡ和ＡＤＡＰＴ研究者所共享的尚未发表的初步资料表明：在由心肌梗死（ＭＩ）或中风引起死亡的联合指标方面，塞来昔布（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）介于安慰剂（发生率最低）与萘普生（发生率最高）之间。

３．２罗非昔布（Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）支持罗非昔布可增加心血管不良事件的最有力的数据来自一项为期３年的万洛腺瘤性息肉预防临床试验（ＡｄｅｎｏｍａｔｏｕｓＰｏｌｙｐＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｎＶｉｏｘｘ，简称ＡＰ－ＰＲＯＶｅ试验）。

该试验对２５８６名有结肠腺瘤病史的患者进行了旨在观察罗非昔布（２５ｍｇ，１日１次）预防腺瘤性息肉复发风险的研究。

试验数据表明，以安慰剂做对照，罗非昔布引起的严重心血管不良事件的相对风险率大约是２。

值得注意的是，直到给药治疗１８个月之后，罗非昔布和安慰剂的ＣＶ不良事件的Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲线才开始分离。

而与ＡＰＰＲＯＶｅ试验结果不同，在两项对早期阿尔茨海默病患者进行的长期对照临床试验中，并没有发现罗非昔布（２５ｍｇ，１日１次）与安慰剂有显著的心血管事件方面的差异。