我国骨肿瘤循证临床诊疗指南2015最新解读(下)

我国骨肿瘤循证临床诊疗指南2015最新解读（下）骨转移瘤诊疗指南解读
山东大学齐鲁医院骨科主任李建民——
从国外指南的情况来看，1999年，英国肿瘤外科协会乳腺癌组、部分骨肿瘤及脊柱科专家提出了一个指南，2006年英国骨科协会、英国骨肿瘤协会提出了一个骨转移瘤的实践指南。

2014年，意大利骨科协会（SIOT）骨转移瘤研究组提出了对椎管转移瘤的患者管理建议。

美国2014年马歇尔大学的Cheung FH 提出了对长骨转移瘤的骨外科实践指南。

2014年，西班牙临床肿瘤学会提出了骨转移瘤的治疗指南。

国内中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组在2009年提出了骨转移瘤外科治疗专家共识，从2006年到2014年，抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会5次更新了恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识。

脊柱转移瘤的外科治疗
根据英国的骨转移瘤的实践指南，手术治疗的目的主要是减轻疼痛，恢复肢体功能，保持或恢复脊柱的稳定性，维持或恢复脊髓和神经根的功能，尽可能多地保留正常的运动阶段。

9大手术指征：神经受压，尤为骨性压迫，神经功能进行性减退；脊柱不稳定，病理骨折或进行性畸形；经非手术治疗无效的严重顽固性疼痛；肿瘤经放射治疗后仍进行性增大；脊髓不能再耐受放疗；即将发生脊柱不稳定；需要明确病理诊断；原发瘤不明的单发转移瘤；预期寿命大于12周。

不考虑手术者：脊柱转移性肿瘤合并全身多处转移；肺癌合并胸椎转移，肺功能差；患者预期寿命少于3个月者。

术前评估推荐应用Tomita评分系统。

6种手术方式：单纯后路手术：孤立性硬膜外肿瘤或附件转移且无不稳定时；后路减压配合植骨内固定：累及椎体或引起脊柱失稳时；骨水泥重建椎体：累及椎体适合减压内固定、预期寿命>1年；前方植骨重建椎体：存活期>1年且可耐受较长时间手术；经皮椎体成形术/后凸成形术；整块切除术：仅适合于极少情况，如明确的孤立性肾癌和甲状腺癌。

手术方法要根据肿瘤的性质、部位、全身评估情况、以及手术者的经验来选择前路、后路、前后联合、姑息、微创或是更彻底的手术。

以上根据英国2008年11月英国国家优化卫生与保健研究所（NICE）关于转移性脊髓压迫诊断和治疗指南的推荐
椎体成形术减少放射暴露解决方案：既往文献方案注意加强术者防护。

遥控操作注射系统（Remote Controlled Injection Manipulation，RCIM）。

在传统椎体成形术基础上，引进RCIM系统，术者可通过操作遥控器，在实时X线监测下，
由机器臂辅助完成椎体内骨水泥推注，减少骨科医生射线损伤。

脊柱转移瘤大块切除的价值何在？
2006年Tomita K等发表J Orthop Sci 《整块全脊椎切除术改善治疗脊髓肿瘤及其相关基本背景》一文。

很多文献报道脊柱转移瘤大块切除效果很好，我只做了3例，效果不是很理想，原因何在？我们尚无法解答这个问题。

病例1：一名50岁患者，胫骨近端MFH假体置换术后6年，腰3转移，Tomita 评分为5分，SINS评分为15分。

术后14个月局部复发并肺转移，2个月后死亡。

生存期为一年半。

积水潭医院有一例患者情况类似，术后生存期为2年。

病例2：一例62岁患者，乳腺癌术后2年腰5转移，Tomita评分为2分，SINS评分为14分，适合做一个彻底手术，单纯后路L5全切除。

术后半年，肝转移、淋巴结转移。

分离手术+立体定向放射外科手术
伴随着放疗技术的进步，分离手术近几年应用于脊柱转移瘤，是脊柱转移癌外科治疗领域提出的一个新概念。

肿瘤压迫硬膜外脊髓，但放疗时为避免脊髓损伤，不能治疗硬膜部位，留下很多复发可能性。

肿瘤组织和硬膜之间一旦出现几厘米的间隙，立体定向放射手术（Stereotatic Radiosugery，SRS）即可在对肿瘤组织实施根治性放疗的同时，避免影响到脊髓组织。

脊柱转移性硬膜外脊髓受压（ESCC），通过切除后路椎板、关节突、经椎弓根入路切除后纵韧带（必要时甚至切除一部分椎体后缘），来分离前硬膜和后纵韧带、椎管内肿瘤甚至部分椎体内肿瘤。

这样使硬膜和前面肿瘤之间理论上形成一个2～3cm的间隙，以便于SRS。

2014年Bate等发表在《癌症控制》（Cancer Control）上的一篇文章，神经外科和放疗科联合开展的180多例手术，结果比较满意。

但这种硬膜和肿瘤分离手术是否能保证硬膜处没有肿瘤，是一个疑问。

判断肿瘤对硬膜压迫程度的ESCC分级：0级为肿瘤局限于骨内；1级为1a 侵入硬膜外隙、硬膜无变形，1b硬膜受压变形、脊髓未受压，1c接触脊髓；2级为脊髓受压变形，脑脊液间歇存在；3级为脊髓受压、蛛网膜下腔消失。

这种分级意义很大，立体定向放射的剂量相当大，脊髓对放射的耐受剂量为14Gy，对与硬膜分离后的肿瘤可实施单次剂量为24Gy的大剂量放疗。

做这种手术，要对全身情况进行评估，对放疗是否敏感，肿瘤对脊髓有无压迫等，对放疗敏感的压迫脊髓肿瘤，进行常规放疗；对放疗不敏感的肿瘤做分离手术+单次的立体定向放疗。

恶性骨肿瘤化疗相关新药进展
北京大学人民医院骨肿瘤科谢璐、郭卫——
在肿瘤药物治疗的历史长河中，1960年代是以环磷酰胺等为代表的烷化剂（CMF）为主的化疗药物，1970年代蒽环类药物问世，1980年代铂类药物得到开发，1990年代紫杉类药物出现；2000年开始兴起的分子靶向药物，目前虽然不是治疗的主流，但已经成为大家关注的热点。

传统的化疗药物主要着眼于肿瘤细胞增殖过程中的有丝分裂，对肿瘤细胞增殖的抑制和杀伤。

从2001年cell杂志的机理图可以看到肿瘤在发生发展过程中的10个印记（特征）。

靶向药物就是针对一个或几个靶点起作用，进而抑制肿瘤细胞增殖或诱发凋亡。

我们不能以简单的平行车道来看待这些靶点，它们更像一张网，互相作用，相互交织交错，因一个点引起一片的变化。

从这个角度来说，靶向药物比传统的化疗药物的作用点更为广泛。

由于这些信号通路的激活多是通过某些靶点的磷酸化或去磷酸化来激活或阻抑，因此我想简单从细胞通路的角度来讨论小分子酪氨酸激酶抑制剂在骨的恶性肿瘤的一些应用、胰岛素样生长因子受体单抗在骨的肉瘤中的研究、OPG/RANK/RANKL通路和RANKL单抗在巨细胞的应用，以及肿瘤免疫治疗在骨肉瘤的研究。

◇经典细胞信号通路及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
提到靶向药物，首先我们要提到的是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，它调节了自细胞表面受体至细胞内信号的广泛传导过程。

哺乳动物细胞主要有4条特征性的MAPK级联通路，和无数的蛋白组成一个复杂的信号网络。

其中研究最多的是Ras-Raf-MEK-ERK通路。

肿瘤发生的细胞信号通路十分复杂，我们循着主要的关系，找到药物作用的靶点，因一点而引起一片的变化，
肿瘤发生也是此消彼长，不太可能赶尽杀绝，因而产生耐药。

为了在整体上说明信号通路中，这些靶点是如何交织在一起的，我们来看看完整而繁复的细胞信号图。

首先生长因子刺激活化RAS蛋白，而RAS蛋白可激活RAF激酶，RAF的磷酸化状态进而导致其丝氨酸-苏氨酸激酶（Ser-Thr）活化，触发相继的MEK1/MEK2双重特异性蛋白激酶的磷酸化和活化。

胞外信号调节激酶（ERK）的活化后进入细胞核内并调节多个转录因子的活性，使便于生存和增殖的多个基因表达。

该通路的持续激活可由膜受体诱导——即所谓大部分的络氨酸激酶受体，也可能与膜受体无关的其它机制激活。

而在这个网络中，我们看到RAS蛋白激活后，可通过膜异位活化PI3K，而PI3K通过转变磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）为磷脂酰肌醇磷酸盐（PIP3），使膜的磷酸肌醇依赖的蛋白激酶1（PDK1）的PH位点定位于细胞膜上，而Akt也通过
PH位点也被招募到富含脂质的细胞膜上，被磷酸化而活化。

Akt是PI3K通路的主要中介，其下游的多种信号因子启动了各式各样的肿瘤发生机制。

另外值得一提的是，该通路也有通过磷酸化的负向调节通路，例如PTEN磷酸酶可把PIP3的磷酸基团移除，使其失活。

在这条通路网中，我们还可以看到AKT的下游mTOR1及上游mTOR2的作用点。

mTOR的全称为雷帕霉素的哺乳动物作用靶点，该蛋白激酶通过PI3K-AKT 传导的信号做出蛋白合成及转录等反应，调节细胞营养及能量代谢水平及氧化应激状态。

大环内酯类抗生素雷帕霉素，及其合成衍生物：西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司和地磷莫司，可抑制mTOR这个蛋白激酶，进而对治疗耐药状态的肿瘤产生潜在的药物作用。

肿瘤周围新生血管生成也是肿瘤发生过程重要的一环。

像正常组织一样，肿瘤细胞也需要营养物质和氧气来生长，并代谢出废物和二氧化碳。

因此，快速增的肿瘤细胞通过产生乏氧信号，作用于肿瘤细胞核内，产生各种生长信号，使细胞外基质重塑；周细胞增殖；血管上皮细胞的活化，产生新生血管，激活侵袭和转移。

从这张图我们可以看到各种主要的作用受体和靶点。

谈到这些位点，是为了给下面药物作用的靶点奠定基础，下面我们来说说药
下面我们来谈谈药物，首先，我们从骨肉瘤研究最多的小分子酪氨酸激酶抑制剂：索拉菲尼说起。

索拉菲尼主要是两种RAF亚型激酶及VEFGR抑制剂。

2011年Rizzoli发表在Annals of oncology上的这篇文章相信大家都不会陌生，虽然只有35人入组，但对二线骨肉瘤治疗来说，已经算是一个里程碑。

但是主要作用于膜表面的受体抑制剂有一个问题，即容易出现耐药这时，我们想到之前提到的PI3K-Akt通路，表中所列的靶点即为细胞内蛋白激酶mTOR的下游靶点，通过对这些靶点进行抑制，我们可以进一步通过自噬、脂质代谢、抑制血管生成等过程抑制肿瘤的发生，并促进凋亡。

在2013年一篇clincial cancer research上Grignani谈到sorafenib在体内骨肉瘤细胞系有抗肿瘤作用，但作用时间较短暂，并探讨了其耐药机制。

他们提出sorafenib治疗后，mTOR复合物1信号通路减少了，但mTOR复合物2 有增加。

而联合sorafenib和mTOR受体抑制剂，后mTORC1和mTORC2均得到抑制，使抗生殖和促进凋亡作用得到增强，肿瘤生长受损，加强抗血管生成的作用，减少了迁移和转移的能力。

因此他们提出mTOR复合物2的增加是sorafenib治疗的逃逸点，联合使用sorafenib和依维莫司可以增加抗肿瘤效果。

此后2015年他们在lancet oncology上发表了II期临床试验，我们看到2011-2013年38例病人入组，4月PFS约56%，6月PFS45%，但因毒副作用较大，66%的人减少药量或中断治疗。

多见的毒副作用依次为：手足皮肤反应、皮疹、血小板减少和口腔黏膜溃疡等。

慢性粒细胞性白血病的病人多数均出现9号与22号染色体异位，导致
Bcr-Abl融合基因的产生，而该基因的蛋白产物显示有增强的酪氨酸激酶活性。

该图显示了该基因产生的蛋白引起的非主流通路的肿瘤激活作用。

而2-苯胺嘧啶，也就是伊马替尼，被发现有潜在选择性抑制ABL和BCR-ABL酪氨酸激酶的作用。

进一步研究发现伊马替尼还有抑制c-KIT和PDGFR酪氨酸激酶的作用。

而C-KIT和PDGFR-α的紊乱被认为是GIST产生的重要原因。

因此伊马替尼对GIST的抑制让该药物有了更广阔的使用空间。

2006年意大利人在clin cancer research上通过免疫沉淀反应、Western blot 联合免疫组化染色，测定31例脊索瘤病人标本中活化的PDGFRβ，PDGFRα，和KIT表达情况。

从上图我们看到PDGFRβ高磷酸化且高表达，而PDGFRα和KIT受体表达没那么高，但也被磷酸化而激活。

这些发现均提示伊马替尼可通过关闭以上三种膜的受体活化而发生抗肿瘤的作用。

2012年该中心开展了II期临床对2004-2006年50例最后入组PDGFβ和或PDGFRβ阳性的进展期脊索瘤病人口服伊马替尼，并采用PERCIST和疼痛评分对临床效果进行评估。

他们定义PR为大于或等于10%的肿瘤体积缩小，或CT上15%的密度降低（静脉相），或大于或等于15%T2相或T1延迟相核磁信号降低（无论体积有无增大），最大的SUV值下降10%以上。

PD被认为是体积增加10%以及出现新的病灶而没有PR 的征象。

这个研究的争议点在于对入组的脊索瘤肿瘤负荷情况没有明确的定义，以及PR的定义过于宽泛。

这样的临床受益是否真的有效还有待大家验证。

这个中心进一步研究发现，当伊马替尼耐药后，加用西罗莫司，可让病人继续受益。

该研究对10例伊马替尼耐药病人进行上游及下游mTOR通路活化情况检测，并加用依维莫司，最后9例入组。

另外几个作用于脊索瘤的小分子酪氨酸激酶抑制剂。

苏尼替尼和索拉菲尼类似，也是广谱作用靶点。

另一类是表皮生长因子作用的靶点，在这张小图主要说明的是表皮生长因子的自分泌环如何导致肿瘤发生、发展。

EGFR含4个亚型，分别是EGFR本身（ErbB1）（EGFR/HER1），ErbB2 （HER2/neu），ErbB3 （HER3），and ErbB4（HER4），配体有6个亚型。

对HER家族来说，主要的信号通路为我们之前谈到的MARK通路和PI3K通路。

EGFR的阻抑既可以通过阻抑细胞膜外EGFR受体的单抗（西妥昔单抗、曲妥珠单抗），也可以通过小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制EGFR酪氨酸激酶，进而组织信号通路的发生。

厄洛替尼和拉帕替尼即为两个可逆的，选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂，其抑制的受体分别为1和1、2。

同时，在这里需要提到的是，近年来HER-2表达情况在骨肉瘤细胞系的研究中是热点，有10余项研究因标本量小且研究不连续，得出完全不同的结论。

有人认为HER-2阳性为骨肉瘤预后差的标志，有人认为与预后不相关，有人认为是预后良好的标志，目前它和P糖蛋白一样，暂不能作为骨肉瘤治疗过程的靶点和预后的标志。

这三个药作用于脊索瘤的临床试验的结果。

舒尼替尼组共9例入组；厄洛替尼为单个病例报告；而拉帕替尼有18例病人入组。

我们简要介绍下肿瘤代谢通路及药物在骨的恶性肿瘤的研究。

胰岛素样生长
因子1通路调节了许多关键的生物学行为，例如：发育、稳态和衰老。

该通路的紊乱可导致种种疾病的发生，例如：肿瘤、神经退行性疾病、代谢紊乱综合征。

IGF-1 通过结合到膜受体后，使其自体磷酸化后而激活，进而磷酸化多个结合蛋白，活化两个主要的促生长的信号通路，MARK通路和PI3K通路，引起肿瘤的发生。

胰岛素样生长因子是一种人体经典的循环激素，通过内分泌系统发挥作用，其既是丝裂原又是促分化因子。

后续研究发现小分子干扰RNA可直接结合于IGF-1的3’非编码区而控制其表达水平。

我们知道85%的尤文肉瘤病人存在t（11；22）（q24；q12）染色体异位，进而产生最多见的EWS/FLI-1融合基因，导致了肿瘤的发生和发展。

M.D. Anderson Cancer Center在2001年PLUS ONE发表的一篇文章中，采用2个尤文肉瘤细胞系阻抑实验发现，针对IGF-1R的抗体，小干扰RN与EWS/FLI-1的小干扰RNA 都是通过AKT的磷酸化来阻抑IGF/IGF-1R通路的，因此提出用胰岛素样生长因子受体拮抗来治疗尤文肉瘤。

R1507在2010年CLIN CANCER RESEARCH 的I期实体瘤爬坡实验中显示对2位尤文肉瘤的病人PR达11.5和>26月。

2011年在JCO上发表的II期临床实验显示R1507对部分进展期尤文肉瘤患者的治疗效果可观，因此建议对患者寻找可靠的检测靶点，让可能受益的进展期患者接受治疗，以获得更好的治疗效果。

从左图我们看到对有效的病人（10%）是非常有效，甚至有1例达到CR，但对大多数病人，疾病进展。

R-1507 （robatumumab，Roche，Basel，Switzerland，US20100158919）
该试验也因有效率太低而被关闭，但R1507不用了，另一个类似单抗又开始用于临床试验，即我们熟知的西妥木单抗。

同样的，靶向药物的治疗都会出现耐药的问题，2011年plos one上再次发表尤文肉瘤细胞系耐药机制的研究，发现使用IGFR-1单抗的病人mTOR信号通路被激活，因此建议联合IGF-1R和mTOR的抑制剂。

2012年MD ANDERSON发表了西妥木单抗（另一个单抗）联合替西罗莫司作用于进展期尤文肉瘤，17例尤文肉瘤患者入组，7例（41.2%）SD或CR/PR 5个月以上；平均生存期为12.3个月；5例ES患者CR/PR，持续时间8-27个月，其中6例既往单药西妥木单抗治疗耐药的病人中，有1例在加用特西罗莫司后达到了CR。

但患者的毒副作用也很大，85%的人出现血小板减少和80%的人出现黏膜炎。

但是靶向药物的最终耐药，也是各种肿瘤治疗的瓶颈，目前多靶点激酶抑制剂和多ADP核糖聚合酶抑制剂（PARP）又是新的研究靶点。

同时，我们还需看到，胰岛素样生长因子受体单抗作用于其他的软组织肉瘤和骨肉瘤，效果差强人意。

总的客观反应率为2.5%，（163例病人入组）。

我们接着探讨OPG/RANK/RANKL通路，过去的10年可谓是骨的生物学迅猛发展的十年。

骨是一种特殊的结缔组织，由矿化的基质赋予其弹性和强度。

骨的重塑使其适应生物力学的需要，并通过钙磷代谢的稳态来不断形成骨基质和吸收。

形成骨基质通过成骨细胞，骨质吸收通过破骨细胞。

RANKL被称为核因子受体κB配体的受体激活剂，其同源受体为RANK，OPG则被称为骨保护素，为可溶的RANKL假受体。

从右下图中我们可以看到该通路是骨、免疫系统和血管系统相互作用的结果。

RANKL是树突细胞分泌的生长因子，同时也诱导破骨细胞生成，并通过结合到RANK上导致骨质的吸收。

OPG通过阻断RANKL和RANK的相互作用而阻止溶骨。

这三者与其他物质，以及不同配基组合后产生的不同骨质活动的效果。

病态的OPG/RANKL/RANK 调节可能导致绝经后女性的骨质疏松、关节炎、假体松动、Paget氏病、心血管疾病。

而与该通路相关的恶性肿瘤有：多发骨髓瘤、原发骨肿瘤例如巨细胞瘤、转移癌等。

阻止该肿瘤病理过程的发生，可通过OPG融合蛋白或RANKL人源的单克隆抗体Denosumab。

从这张药代动力学的图我们可以看到，OPG融合蛋白的半衰期短，而单抗的半衰期明显更长，因此获得了更大的临床应用。

在2010年的LANCENT ONCOLGY上，对37例无法手术的巨细胞瘤进行了该单抗的II期临床，结果发现有效率达90%。

通过切下标本的病理学分析，发现病人组织中的巨细胞消失或几乎全部消失（90%以上）。

镜下看蒂诺单抗减少了原本增殖的，高细胞密度的基质细胞的含量，变为非增殖状态的、分化的、密集编织的新骨。

2013年进行的II期关于成人巨细胞瘤的安全性和有效性临床实验，281人入组。

此项更大宗的研究显示，蒂诺单抗可变不能切除为可切除，变不安全的手术为有安全边界的手术
那么蒂诺单抗联合索拉菲尼作用于骨肉瘤是什么样的情形呢？右图为1例难治性骨肉瘤的病例报告，8月联合两药后，我们看到肿瘤代谢降低，CT密度增高，符合PERCIST 中代谢CR的标准。

治疗前免疫组化的染色，提示该肿瘤中OPG＼RANK＼RANKL通路的活化。

近几年来，肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗的热点。

肿瘤免疫治疗其实起源于医生的临床观察。

100多年前，肿瘤免疫的鼻祖willliam B.Coley给肉瘤病人瘤内注射活的或失活的链球菌和沙雷氏杆菌使一例无法手术的恶性肿瘤病人，治疗达到CR，并存活了26年。

肿瘤免疫治疗目前最热门的贡献当属对转移性黑色素瘤的研究，相比于以下我们谈到的米伐木肽微弱的抗肿瘤的作用，节点抑制剂CTLA-4和PD-1的单抗所激发的特异性肿瘤免疫治疗，疗效显著。

值得注意的是这种单抗并不是针对肿瘤细胞表面的抗原，而是针对特异性T细胞。

目前常用的免疫治疗手段包括：细胞因子（促进树突细胞成熟和T细胞分化），节点抑制剂（checkpoint inhibitors，预防T细胞无免疫响应），溶瘤病毒及嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）等。

肿瘤免疫运用于黑色素瘤、尿路上皮癌、宫颈癌、肝癌及胰腺癌相对成熟。

在肉瘤中，肿瘤免疫治疗相对简单，主要是临床运用的米伐木肽，和尚处于细胞实验阶段的特异性T细胞和自然杀伤细胞免疫。

由于篇幅限制，本节主要讨论米伐木肽在骨肉瘤的运用
我们知道卡介苗使用于尿路上皮癌已数十载，在卡介苗细胞壁中最关键的，激活免疫系统的成分，是胞壁酰二肽（MDP），MDP存在于几乎所有格兰阳性及阴性细菌的细胞壁中，但因其是强烈的致热源和关节反应源，而不适合制成药物。

而米伐木肽，也叫胞壁三肽磷脂酰乙醇胺，L-MTP-PE，为一个包被的活性成分为MTP-PE的脂质体成分，而MTP-PE则是完全由人工合成，致热效果不那么明显，作用时间更长的MDP衍生物，MTP-PE在体外细胞实验中显示可通过巨噬细胞及单核细胞活化产生抗肿瘤作用。

从这张图中我们可以看到，米伐木肽到体内先从脂质体中释放出现，被巨噬细胞和单核细胞的寡聚化结构域样受体（NOD2）及核苷酸绑定和NOD样受体P3（NLRP3）所识别，释放interleukin-1β （IL-1β），interleukin-6 （IL-6），and TNF-α，进而启动细胞信号通路NF-κB 和MARK，促进炎性反应和释放抗菌细胞，产生抗肿瘤的效果。

因此使用该药后会出现发热、关节痛、头痛等流感样症状
36、该药物在I＼II＼III期药物临床实验均通过，并被EMA批准上市。

但临床疗效比较微弱，且价格昂贵
37、何时使用米伐木肽是个关键的问题，因为所有临床前及临床试验均提示，米伐木肽的起效与肿瘤负荷有关，其临床效果多起效在微小的残余病灶上。

就像病毒性感冒早期中草药有阻抑其发展起来一样，当真的大规模感染发生时中草药就没那么好用了，还是要增加抗生素。

米伐木肽的临床试验设计上旨在阻止转移的发生，而不是用于瘤体负荷很大的肿瘤晚期。

我们从图中可以看到，662例入组病人中，该药用于手术切除了原发病灶后，通过对比在三药或四药联合化疗后加用米伐木肽的效果，6-EFS为P=0.08（67%&61%），只是有差异的趋势，没有显著差异，但在6-OS的P=0.03（78%&70%）。