药物制剂的稳定性

生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生 物的污染，而使产品变质、腐败。 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨 影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定 化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验 方法，制订药物产品的有效期，保证药物产 品的质量，为新产品提供稳定性依据。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础 20世纪50年代初期Higuchi等用化学动 力学的原理来评价药物的稳定性。化学 动力学在物理化学中已作了详细论述， 此处只将与药物制剂稳定性有关的某些 内容，简要的加以介绍。
一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的 问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反 应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二 级反应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管 有些药物的降解反应机制十分复杂，但 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪 一级反应处理。
（一）pH的影响 许多酯类、酰胺类药物常受H+ 或 OH- 催化水解、这种催化作用也叫专 属酸碱催化(specific acid-base catalysis) 或特殊酸碱催化，此类药物的水解速 度，主要由pH决定。
lgk
图ห้องสมุดไป่ตู้1-1 pH速度图
盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S 型（如图11-2）。
二、外界因素对稳定性的影响及解决方法
外界因素包括温度、光线、空气（氧 ）、金属离子、湿度和水分、包装材料等 。这些因素对于制订产品的生产工艺条件 和包装设计都是十分重要的。其中温度对 各种降解途径（如水解、氧化等）均有影 响，而光线、空气（氧）、金属离子对易 氧化药物影响较大，湿度、水分主要影响 固体药物的稳定性，包装材料是各种产品 都必须考虑的问题。
k Ae
E / RT
E lg k= +lgA或 2.303RT
k2 E 1 1 lg ( ) (11-6) k1 2.303R T2 T1
（二）药物稳定性预测 药物稳定性预测有多种方法，但基 本的方法仍是经典恒温法，根据 Arrhenius方程以lg k对1/T作图得一直线 ，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（ 2.303R）,由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室 温时的速度常数（ k25）。由 k25 可求出 分解10%所需的时间（即t0.9）或室温 贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。
（一）温度的影响
一般来说，温度升高，反应速度加 快。根据Van’t Hoff规则，温度每升高 10C，反应速度约增加2~4倍。
温度 对 于 反 应 速 度 常 数 的 影 响 ， Arrhenius提出的方程（见本章，式115），定量地描述了温度与反应速度之 间的关系，是药物稳定性预测的主要 理论依据。
（三）空气（氧）的影响
大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要 因素。大气中的氧进入制剂的主要途径， 一方面是氧在水中有一定的溶解度。另一 方面在药物容器空间的空气中，也存在着 一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧 接触的机会。因此，对于易氧化的品种， 除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上 一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如 二氧化碳或氮气，臵换其中的氧。
（五）表面活性剂的影响
一些溶剂水解的药物，加入表面活性 剂可使稳定性的增加，如苯佐卡因易 受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸 钠溶液中，30C时的t1/2增加到1150分 钟（不加十二烷基硫酸钠时则为64分 钟）。这是因为表面活性剂在溶液中 形成胶束（胶团），
（六）处方中基质或赋形剂的影响 一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物 的稳定性与制剂处方的基质有关。 维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂， 则产品变色，若应用磷酸氢钠，再辅 以其它措施，产品质量则有所提高。
第四节 影响的因素及稳定化方法 影响药物制剂分解的因素很多，从处方 因素与外界因素两个方面来讨论。 一、处方因素对药物制剂稳定性的影响 及解决方法制备任何一种制剂，首先要 进行处方设计，因处方的组成对制剂稳 定性影响很大。pH、广义的酸碱催化 、溶剂、表面活性剂、某些辅料等因素 ，均可影响易于水解药物的稳定性。
（二）聚合 聚合(polymerization)是两个或多个 分子结合在一起形成的复杂分子。 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在 贮存过程中能发生聚合反应，一个分 子的-内酰胺环裂开与另一个分子反 应形成二聚物。此过程可继续下去形 成高聚物。据报告这类聚合物能诱发 氨苄青霉素产生过敏反应。甲醛聚合 生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象 。
（一）零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关，而受其 它因素影响的反应，称为零级反应，其 它因素如反应物的溶解度，或某些光化 反应中光的照度等。零级反应的微分速 率方程为
dC k0 dt
（二）一级反应 凡反应速率与反应物浓度的一次方成 正比的反应称为一级反应，其微分速率 方程为
dC kC dt
（三）溶剂的影响 对于水解的药物，有时采用非水溶剂 如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定 。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥 注射液、安定注射液等。
（四）离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调 节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂） 防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而 存在离子强度对降解速度的影响，这 种影响可用下式说明：
（二）光线的影响
光是一种辐射能，辐射能量的单位是 光子。光子的能量与波长成反比，光线波 长越短，能量越大，故紫外线更易激发化 学反应，加速药物的分解。
有些药物分子受辐射（光线）作用使分 子活化而产生分解的反应叫光化降解 (photodegradation)，其速度与系统的温度 无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物 质。
二、温度对反应速率的影响与药物稳定 性预测 一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。
大多数反应温度对反应速率的影响 比浓度更为显著，温度升高时，绝大多 数化学反应速率增大。Arrhenius根据 大量的实验数据，提出了速率常数与温 度之间的关系式，即著名的Arrhenius 经验公式
(11-5) 式中, A——频率因子；E——为活化能；R——为 气体常数。上式取对数形式为
（五）湿度和水分的影响
湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影 响特别重要。
（二）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这 类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡 因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属 此类药物。 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解 ，生成氨基物与二氯乙酸。
（三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为 阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破 裂，水解速度加快。 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等 药物的降解，主要也是水解作用。
（三）脱羧 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存 在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚 ，后者还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸， 也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线 影响下氧化生成有色物质，这就是盐 酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧 化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二 氧化碳。
第一节 概 述
一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求应该是安全 、有效、稳定。稳定系指药物在体 外的稳定性。药物若分解变质，不 仅可使疗效降低，有些药物甚至产 生毒副作用，故药物制剂稳定性对 保证制剂安全有效是非常重要的。
二、研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂稳定性一般包括化学、物理 和生物学三个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化 等化学降解反应，使药物含量(或效价） 、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗 粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂 ，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出 速度的改变等，主要是制剂的物理性能 发生变化。
差向异构化指具有多个不对称碳原 子上的基团发生异构化的现象。 1. 几何异构化 有些有机药物，反 式异构体与顺式几何异构体的生理活 性有差别。维生素A的活性形式是全反 式(all-trans)。在多种维生素制剂中， 维生素A除了氧化外，还可异构化，在 2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的 活性比全反式低。
第三节 制剂中药物化学降解途径 药物由于化学结构的不同，其降解反应 也不一样，水解和氧化是药物降解二个 主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧 等反应，在某些药物中也有发生。有时 一种药物还可能同时产生两种或两种以 上的反应。
一、水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降 解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺 类（包括内酰胺）等。 （一）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，盐酸普鲁卡因的 水解可作为这类药物的代表，水解生成对 氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物 无明显的麻醉作用。内酯与酯一样，在碱 性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、 华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
通常将反应物消耗一半所需的时间 为半衰期（half life）,记作t1/2，恒温 时，t1/2与反应物浓度无关。
t1
2
0.693 k
t 0.9
0.1054 k
对于药物降解，常用降解10%所需的时 间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温 时，t0.9也与反应物浓度无关。 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积 成正比的反应,称为二级反应。
三、其它反应 （一）异构化 异 构 化 一 般 分 光 学 异 构 化 ( optical isomerization) 和 几 何 异 构 ( geometric isomerization)二种。通常药物异构化 后，生理活性降低甚至没有活性。 光学异构化 光学异构化可分为外消 旋化作用(racemization)和差向异构 (epimerization)。
（三）其它类药物 芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如 氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙 嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化 ，其中有些药物氧化过程极为复杂，常 生成有色物质。含有碳-碳双键的药物 如维生素A或D的氧化，是典型的游离 基链式反应。易氧化药物要特别注意光 、氧、金属离子对他们的影响，以保证 产品质量。
第十一章 药物制剂的稳定性
内 容 提 要 药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理 稳定性、生物活性稳定性、疗效稳定性、 毒性稳定性五种稳定性。 本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水 解、易氧化、易互变、易聚合的药物进行 重点讨论。包括化学降解途径、化学动力 学基础、影响降解的因素与稳定化措施、 预测稳定性的方法，为药物制剂的稳定性 研究奠定理论基础。
二、氧化 氧化也是药物变质最常见的反应。失 去电子为氧化。在有机化学中常把脱 氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧 化。即在大气中氧的影响下进行缓慢 的氧化过程。自氧化反应常为游离的 链式反应，如以RH代表药物，一般链 反应分以下三步：
氧化过程一般都比较复杂，有时一个 药物，氧化、光化分解、水解等过程同 时存在。 药物的氧化作用与化学结构有关，许 多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、 噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不 仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀 。有些药物即使被氧化极少量，亦会色 泽变深或产生不良气味，严重影响药品 的质量，甚至成为废品。
图11-2 37C普鲁卡因pH-速度图
（二）广义酸碱催化的影响 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给 出质子的物质叫广义的酸，接受质子 的物质叫广义的碱。有些药物也可被 广义的酸碱催化水解。这种催化作用 叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。 许多药物处方中，往往需要加入缓冲 剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐 、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱
（四）金属离子的影响
制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶 剂、容器以及操作过程中使用的工具等。 为方便起见，我们也在外界因素的影响这 部分讨论。微量金属离子对自动氧化反应 有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜 能使维生素C氧化速度增大10 000倍。铜 、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧 化作用，它们主要是缩短氧化作用的诱导 期，增加游离基生成的速度。