雷米普利关键中间体的合成工艺研究
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应 用 前 景
关键词 ２ 一 苯 甲酰 氨 基一 ３ （ ２ 一 氧 代 环 戊 基） 丙酸 乙酯 ； 苯 甲 酰胺 ； 丙 酮 酸 乙酯 ； 雷米 普 利 ； 合 成
中图分类号 Ｔ Ｑ ２ ５ １ ． ３ 文献标识码 Ａ Ｄ Ｏ Ｉ １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ６ — ６ ８ ２ ９ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ３ ． ０ ０ ５
Ｚ Ｆ —Ｉ型 三 用 紫 外 分 析仪 ，化 合 物 的熔 点 用 Ｂ ｔ ｉ ｃ ｈ ｉ Ｂ 一 ５ ４ ０熔 点 仪 测 定 （ 温度 未经校 正 ） ， Ａ ｇ ｌ ｉ ｅ ｎ ｔ 一 １ ２ ０ ０
料合 成 关键 中间体 的路线 ， 其 合成 路线 较长 ， 生 产成
高 效液相 色谱 仪 。 薄层色谱 （ Ｔ Ｌ Ｃ） 板 自制 （ 硅胶 Ｇ Ｆ ２ ５ ４ ） ， 使 用前 活化 。其余 所用 试 剂为化 学 纯 ， 未 经处 理 直接使 用 。
雷米 普利 （ Ｒ ａ ｍ ｉ ｐ ｒ ｉ ｌ ） 是 一种 长效 、 强效 血 管 紧张 素转 化酶 抑制 剂 ，它是 由德 国一 家 公 司研 制 开发 的
一
反应 合成 ２ 一 氯 环戊 烯 甲醛 。 再 与马 尿 酸缩 合 等 步骤 制备 中 间体 的路 线 ．该 工艺 使用 了贵重 的手 性催 化 剂（ 铑 的配 体 ） ， 且 大 量 浓 硫 酸使 反 应 过 程碳 化 比较
２ ． 浙 江 昌明 药业有 限公 司， 浙江 天台 ３ ２ １ ３ ０ ０ ）
摘 要 研 究 了雷 米 普 利 中间 体 ２ 一 笨 甲酰 氨 基 一 ３ （ ２ 一 氧 代 环 戊基１ 丙 酸 乙 酯 的合 成 ５ － 艺， 以 苯
甲 酰 胺 和 丙 酮酸 乙酯 为 原 料 。 在 催 化 剂作 用 下 进 行 脱 水 缩 合 ， 得到 ２ 一 苯 甲酰 氨 基 丙 烯 酸 乙酯 ； 再与烯胺进行加成反应 ， 得到 ２ 一 苯 甲 酰氨 基一 ３ （ ２ 一 氧 代 环 戊 基） 丙酸 乙酯 。分 别 考 察 了缩合 反 应 中反 应 溶 剂 、 催化剂、 阻聚 剂 等 条 件 对 反 应 收 率 的 影 响 。 结果表明 ． 以 甲 苯作 溶
２ ０ １ １年 ， 有 人 提 出 以环 戊 酮 为 原料 ， 经 氯 化 甲酰 化
在 １ ５ ０ ｍＬ三 Ｖ Ｉ 瓶 中 ．加 入 苯 甲酰 胺 ４ ． ８ ４ ｇ （ ４ ０
｝通 讯 联 系 人 。 电 子 邮件 ： ｌ ｉ ｊ ｉ ａ ｎ ｊ ｕ ｎ ＠ｚ ｊ ｕ ｔ ． ｅ ｄ ｕ ． （ ３ １ １
为 了降低 工艺 成本 ， 减 少环 境 的污染 ， 在 参 考相 关文 献 的基础 上 ，提 出以 苯 甲酰胺 和丙 酮酸 乙 酯为
原料 经 缩合 、 加 成 反应 ， 合成 ２ 一 苯 甲酰 氨基 一 ３ （ ２ 一 氧 代 环戊 基） 丙 酸 乙酯 。 在此 基础 上 ， 再经 水解 环合 、 氢 化 ，可 以得 到雷 米 普 利 关 键 中 间 体 ２ 一 氮 杂 双 环
工 艺 的开发 ， 具有 重 要 的现实 意义 。 １ ９ ８ ６年 最 早 提 出 了 １条 以 ２ 一 氯 乙腈 为 起 始 原
Ｖ ａ ｒ ｉ ａ ｎ Ｎ ＭＲ一 ４ ０ ０ ＭＨ ｚ型核 磁 共振 仪 （ Ｃ Ｄ Ｃ １ ， 为 溶剂 ， 四甲基 硅 烷 作 内标 ） ， Ｄ Ｚ Ｆ 一 ６ ０ ５ ０真 空 干 燥 箱 ，
收稿 日期 ： ２ ０ １ ５ — ０ ２ — ０ ２
２ ０ １ ５年第 ２ ２卷第 ３期
『 ３ ． ３ ． ０ 】 辛 烷一 ３ 一 羧酸 苄酯 盐酸 盐 。
，
Ｒ ＝ 苄基 、 Ｈ。
１ 实验 部 分
１ ． １ 仪器 与试 剂
近年 来 ．随着 市场 对 雷米普 利 需求量 的不 断增 加 ．且所 报道 的其 关键 中间体 的合 成工 艺仍 存在 一
些 问题 ，因此 尝 试对 雷米 普利 关键 中间体 的绿 色新
・
１ ２・
宋 江龙 等
雷米 普利 关键 中间体 的合成 工艺 研究
研究 与 开发
雷米普利关键 中间体 的合成 工艺研 究
宋 江 龙 周 章 兴 吕宏 初 孙 坚 ｚ 李 坚军 ｔ
（ １ ． 浙 江工业 大 学药 学 院 ， 国家化 学原料 药合 成 工程技 术研 究 中心 ， 杭州 ３ １ ０ ０ １ ４ ；
１ ． ２ 合 成 实验 １ － ２ ． １ ２ 一 苯 甲酰氨 基丙 烯酸 乙酯 的合 成
本较高、 收 率较 低 、 能 耗 和 资 源浪 费 较 严 重 ， 使 得 工
艺产业 化 相对 困难［ ２Baidu Nhomakorabea１ 。随后 ， 有 报道 以环 戊酮 和溴 代
丙 酮酸 乙酯为起始 原料 的路 线 ， 但 是工艺 过程使 用 了 大量 的三氯 氧 磷 。环境 问题 突 出且 氢 化条 件苛 刻四 。
剂， 苯 甲酰 胺 、 丙 酮酸 乙酯 、 对甲苯磺酸 、 对羟基 苯甲醚的摩 尔比为 １ ． ０ ： ０ ． ９ ： ０ ． １ ： ０ ． ０ ０ １ ， 总 收 率 达到 ４ ３ ． ２ ％以 上 。该 工 艺 具 有 收 率较 高 、 工 艺 简单 、 环境友好等特点 ， 具 有较 好 的 产业 化
严重［ ４ １ 。
种 治疗 中轻 度及 原发 性 高血压 、肾性 高血 压 以及
中度 和恶 性充 血性 心力 衰竭 的首选 药物【 ” 。１ ９ ８ ９年 ， 该药 在 法 国首 次 上 市 ， 药 效快 而强 、 作 用 时 间长 、 毒 副作 用小 ， 目前 已经在 ２ ０多个 国家 销售 。 ２ 一 氮杂双环『 ３ ＿ ３ ． ０ ］ 辛 烷一 ３ 一 羧 酸 盐 酸 盐 衍 生物 是合 成 雷米 普利 的关键 中 间体 ， 其 结构 式 为
关键词 ２ 一 苯 甲酰 氨 基一 ３ （ ２ 一 氧 代 环 戊 基） 丙酸 乙酯 ； 苯 甲 酰胺 ； 丙 酮 酸 乙酯 ； 雷米 普 利 ； 合 成
中图分类号 Ｔ Ｑ ２ ５ １ ． ３ 文献标识码 Ａ Ｄ Ｏ Ｉ １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ６ — ６ ８ ２ ９ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ３ ． ０ ０ ５
Ｚ Ｆ —Ｉ型 三 用 紫 外 分 析仪 ，化 合 物 的熔 点 用 Ｂ ｔ ｉ ｃ ｈ ｉ Ｂ 一 ５ ４ ０熔 点 仪 测 定 （ 温度 未经校 正 ） ， Ａ ｇ ｌ ｉ ｅ ｎ ｔ 一 １ ２ ０ ０
料合 成 关键 中间体 的路线 ， 其 合成 路线 较长 ， 生 产成
高 效液相 色谱 仪 。 薄层色谱 （ Ｔ Ｌ Ｃ） 板 自制 （ 硅胶 Ｇ Ｆ ２ ５ ４ ） ， 使 用前 活化 。其余 所用 试 剂为化 学 纯 ， 未 经处 理 直接使 用 。
雷米 普利 （ Ｒ ａ ｍ ｉ ｐ ｒ ｉ ｌ ） 是 一种 长效 、 强效 血 管 紧张 素转 化酶 抑制 剂 ，它是 由德 国一 家 公 司研 制 开发 的
一
反应 合成 ２ 一 氯 环戊 烯 甲醛 。 再 与马 尿 酸缩 合 等 步骤 制备 中 间体 的路 线 ．该 工艺 使用 了贵重 的手 性催 化 剂（ 铑 的配 体 ） ， 且 大 量 浓 硫 酸使 反 应 过 程碳 化 比较
２ ． 浙 江 昌明 药业有 限公 司， 浙江 天台 ３ ２ １ ３ ０ ０ ）
摘 要 研 究 了雷 米 普 利 中间 体 ２ 一 笨 甲酰 氨 基 一 ３ （ ２ 一 氧 代 环 戊基１ 丙 酸 乙 酯 的合 成 ５ － 艺， 以 苯
甲 酰 胺 和 丙 酮酸 乙酯 为 原 料 。 在 催 化 剂作 用 下 进 行 脱 水 缩 合 ， 得到 ２ 一 苯 甲酰 氨 基 丙 烯 酸 乙酯 ； 再与烯胺进行加成反应 ， 得到 ２ 一 苯 甲 酰氨 基一 ３ （ ２ 一 氧 代 环 戊 基） 丙酸 乙酯 。分 别 考 察 了缩合 反 应 中反 应 溶 剂 、 催化剂、 阻聚 剂 等 条 件 对 反 应 收 率 的 影 响 。 结果表明 ． 以 甲 苯作 溶
２ ０ １ １年 ， 有 人 提 出 以环 戊 酮 为 原料 ， 经 氯 化 甲酰 化
在 １ ５ ０ ｍＬ三 Ｖ Ｉ 瓶 中 ．加 入 苯 甲酰 胺 ４ ． ８ ４ ｇ （ ４ ０
｝通 讯 联 系 人 。 电 子 邮件 ： ｌ ｉ ｊ ｉ ａ ｎ ｊ ｕ ｎ ＠ｚ ｊ ｕ ｔ ． ｅ ｄ ｕ ． （ ３ １ １
为 了降低 工艺 成本 ， 减 少环 境 的污染 ， 在 参 考相 关文 献 的基础 上 ，提 出以 苯 甲酰胺 和丙 酮酸 乙 酯为
原料 经 缩合 、 加 成 反应 ， 合成 ２ 一 苯 甲酰 氨基 一 ３ （ ２ 一 氧 代 环戊 基） 丙 酸 乙酯 。 在此 基础 上 ， 再经 水解 环合 、 氢 化 ，可 以得 到雷 米 普 利 关 键 中 间 体 ２ 一 氮 杂 双 环
工 艺 的开发 ， 具有 重 要 的现实 意义 。 １ ９ ８ ６年 最 早 提 出 了 １条 以 ２ 一 氯 乙腈 为 起 始 原
Ｖ ａ ｒ ｉ ａ ｎ Ｎ ＭＲ一 ４ ０ ０ ＭＨ ｚ型核 磁 共振 仪 （ Ｃ Ｄ Ｃ １ ， 为 溶剂 ， 四甲基 硅 烷 作 内标 ） ， Ｄ Ｚ Ｆ 一 ６ ０ ５ ０真 空 干 燥 箱 ，
收稿 日期 ： ２ ０ １ ５ — ０ ２ — ０ ２
２ ０ １ ５年第 ２ ２卷第 ３期
『 ３ ． ３ ． ０ 】 辛 烷一 ３ 一 羧酸 苄酯 盐酸 盐 。
，
Ｒ ＝ 苄基 、 Ｈ。
１ 实验 部 分
１ ． １ 仪器 与试 剂
近年 来 ．随着 市场 对 雷米普 利 需求量 的不 断增 加 ．且所 报道 的其 关键 中间体 的合 成工 艺仍 存在 一
些 问题 ，因此 尝 试对 雷米 普利 关键 中间体 的绿 色新
・
１ ２・
宋 江龙 等
雷米 普利 关键 中间体 的合成 工艺 研究
研究 与 开发
雷米普利关键 中间体 的合成 工艺研 究
宋 江 龙 周 章 兴 吕宏 初 孙 坚 ｚ 李 坚军 ｔ
（ １ ． 浙 江工业 大 学药 学 院 ， 国家化 学原料 药合 成 工程技 术研 究 中心 ， 杭州 ３ １ ０ ０ １ ４ ；
１ ． ２ 合 成 实验 １ － ２ ． １ ２ 一 苯 甲酰氨 基丙 烯酸 乙酯 的合 成
本较高、 收 率较 低 、 能 耗 和 资 源浪 费 较 严 重 ， 使 得 工
艺产业 化 相对 困难［ ２Baidu Nhomakorabea１ 。随后 ， 有 报道 以环 戊酮 和溴 代
丙 酮酸 乙酯为起始 原料 的路 线 ， 但 是工艺 过程使 用 了 大量 的三氯 氧 磷 。环境 问题 突 出且 氢 化条 件苛 刻四 。
剂， 苯 甲酰 胺 、 丙 酮酸 乙酯 、 对甲苯磺酸 、 对羟基 苯甲醚的摩 尔比为 １ ． ０ ： ０ ． ９ ： ０ ． １ ： ０ ． ０ ０ １ ， 总 收 率 达到 ４ ３ ． ２ ％以 上 。该 工 艺 具 有 收 率较 高 、 工 艺 简单 、 环境友好等特点 ， 具 有较 好 的 产业 化
严重［ ４ １ 。
种 治疗 中轻 度及 原发 性 高血压 、肾性 高血 压 以及
中度 和恶 性充 血性 心力 衰竭 的首选 药物【 ” 。１ ９ ８ ９年 ， 该药 在 法 国首 次 上 市 ， 药 效快 而强 、 作 用 时 间长 、 毒 副作 用小 ， 目前 已经在 ２ ０多个 国家 销售 。 ２ 一 氮杂双环『 ３ ＿ ３ ． ０ ］ 辛 烷一 ３ 一 羧 酸 盐 酸 盐 衍 生物 是合 成 雷米 普利 的关键 中 间体 ， 其 结构 式 为