(完整版)羰基的亲核加成及相关反应

羰基的亲核加成及相关反应
羰基化合物包括醛、酮、羧酸及衍生物和
5.1羰基的结构
CO 2。

C O
亲电中心羰基碳的活性较大，易被亲核试剂进攻而发生亲核加成反应和亲核取代反应。

5.2亲核加成反应的历程及影响因素
5.2.1 HCN 的加成
反应为碱催化。

v k[ CO ][CN ]
快
OH - + HCN
CN - + H 2O
、f 慢 \
H 2O
\ /OH
CNJ / = O — /C 、b
+0H -
/ CN
/ CN
酮正向反应的趋势较小（空阻大） 二、亲核加成反应的一般特点
1 .反应可以被酸或碱催化 酸催化可提高羰基的亲电活性。

碱催化提高亲核试剂的亲核性。

活性.Nu - > Nu — H
2•多数醛酮的亲核加成为可逆反应，用于分离与提纯。

5.2.2影响羰基亲核加成反应活性的因素
一、羰基化合物的结构
1 .电子效应
羰基碳的正电性越大，亲核加成速度越大，反应活性越大。

羰基碳所连的吸电基（ 加成反应的活性增加，而供电基（ +I , +C ）则使其活性降低。

活泼顺序：
Nu —H + OH
Nu - + H 2O
C=O +
C = O H — C +—OH
-I , -C ）使其亲核
50%
ClCHO > HCHO > RCHO > CH 3COR > RCOOR' > RCONR' 2 > RCOO
（1）-共轭效应（增加其稳定性）;（2） +C 效应（降低羰基碳的正电性）;（3）加成产物失去共轭 能，反应活化能高；（4 ）产物的张力大幅增加。

2.立体效应
、试剂的亲核性 对同一羰基化合物，试剂的亲核性越大，平衡常数越大，亲核加成越容易。

1 .带负电荷的亲核试剂比起共轭酸（中性分子）的亲核性强。

OH ->H 2O, RO ->ROH 。

2•极性大的分子比极性小的分子亲核性强。

HCN>H 2O （极性与电负性）。

3•同周期元素的负离子的亲核性与碱性大小一致；
R 3C ->R 2N ->RO ->F - 4•同一主族元素的负离子的亲核性与可极化度大小一致。

l ->Br ->CI ->F -
5.2.3亲核加成反应的立体化学 一、非手性的羰基化合物的加成
前（潜）手性分子 结果得外消旋化产物
、手性羰基化合物的亲核加成方向遵守 Cram 规则，得立体选择性的非对称异构体产物。

-I > +C
什C ） 什C,空阻） (+C > -I) 什 C) 活性极低
O
II
H > CH 3—C —H
O
II
>CH 3—C —CH 3 >
O
O
II II
O >CH 3CH 2-C-CH 2CH 3> Ph-C —Ph
R Nu R#、o -
R Nu R'/ OH
50% dl
R R ,Z
Q
C
x
Nu
R
R'Z
OH
C
・
Nu
R
O )
张力增加
O
S OZ
I I
■L-C-C-R
I I
M R'
非对映异构体
S R'
I I
■L—C—C—R
I I
M OZ
还原含-手性碳的醛酮时，手性碳上两个体积较小的基团（
的基团L则与羰基呈反位交叉构象, 规
则。

还原剂从体积的较小S与M之间进攻羰基占优势，这就是Cram
R'Z
S
重叠式
R'
M S ZO R
交叉式（主要产物）
Ph
H
CH3
C
(2R)
NaBH 4 Br
Me
(2R)
Ph
OH
H
H Br
CH3
(1S,2R)
赤式(次)
Ph
H H
Br
Ph
HO
Br
CH3
(1R,2R)
苏式(主)
Me
Ph
(1S,2R) (
1
S O
I II
L — C—C—R + R'Z
I
M
S与M）分处于羰基两侧，体积最大
转位阻大
NaBH 4
LiBH （CHCH 2CH
3）3 I CH 3
（位阻增大）
5.3醛酮的亲核加成 5.3.1醛酮的简单加成
一、与NaHSO 3的加成
亲核中心为硫原子
HSO a-体积大，空间效应明显，只有醛、脂肪族甲基酮和碳原子少于
\ f H C
、 + CN -- SO 3-
OH 一
C
、CN +
好的离去基，避免用 HCN
、与水加成
OH C —OH
水的亲核性较小，反应后空阻增大，故不利于水化。

若带吸电基时，有利于水化反应。

三、与醇的加成
半缩醛（酮）不稳定
O H
C
+ NaHSO 3
OH
I
C — SO 3Na
（白色晶体）
H OH
外型冰法
内型冰法
98.6% 0.4% 86%
14%
8的环酮才能反应。

OHC
+ ROH
OR
H -或 0H -
只被酸催化
醛与一元醇易形成缩醛，而酮则不易，常用
缩醛（酮）对碱、氧化剂、还原剂、碱金属等稳定，可用来保护醛基和酮基。

四、与金属有机化合物的反应
1、与炔钠加成
2. 与 Grignard 试剂
反应可能停留到酮阶段
(C 2H 5O )2C=O + 3C 2H 5MgBr
桂(C 2H 5)3COH
82-88%
原甲酸酯
副反应：（1 ）还原反应，格利亚试剂作为还原剂,
K OH C‘ + H + 'OR R OH
,OR
&- CHO R
—OR
/、0R
R 2C=0 + HOCH 2CH 2OH
+ H 2O
CH(OC 2H 5)2 CHO
H 3+O
CH 3
74% CH 3
缩醛酮
-二醇形成环状缩酮。

RC 三 CH Na
A RC 三 CNa
II
① R'CR'' THF
----------- OH
② H 3+0
R' — C —C 三 CR R''
炔丙式醇
R
C= 0 H(R') /
+ R''MgX
干醚 ② H 3+O
R OH H(R')/ X R"
①干醚
R ''MgX ② H 3+O
R ''CH2CH2OH
O
II
RCOR' + R''MgX
0 -
①
R''MgX
RCR''
②
H 3+O
OH
R_C_ R''
R''
经过环状过渡态影响（当二试剂的空阻都很大时）
+
烷基锂活性高，高位阻的酮仍然发生加成反应。

O
II
t — Bu — C —Bu —t + t- BuLi
OH R' . I
CCHCO 2Et / I
R
R
'
C= CCO 2Et R"z R R 用此反应来合成 -羟基酸酯和，-不饱和酸酯，同时可使醛酮的碳键增加。

OH
5.3.2醛酮与含氮亲核试剂的加成一消除反应 一、与胺衍生物的反应
而格氏试剂却不能反应
3. Reformatsky 反应 RCHCO z Et +Zn —> XZnCHCO 2Et
81%
O
II
R'CR”
---- A
H 3+0
O
\g
C-
O C ■■ ■ Mg
O\
^MgX H 3+O
T
” H C
II
C / \
转移—H
(2) 烯醇化，不存在 -H ，且位阻大时。

J>C-OMgX +RH
① TH ： (t —Bu )3COH
② H 30 +
△ -H 2O PhCHO + RCHCOOEt
Zn PhCHCHCO 2Et
PhH,Et 2O
-H 2O △
Br
PhCH=CCO 2Et
■ PhCH 2CHCH 2OH
R
Cr 2
°3 吡呢》PhCH 2fHCHO
R
C
H
RMgX
C C = O H
\
R OH C = 0+ :NH 2-Z
C 2
C
加成 / \HZ
Z=R, Ar, OH, PhNH, NH 2CONH
仲胺与醛酮加成后不能形成亚胺，如果
-碳上有氢则可脱水得烯胺。

R'
烯胺的 碳原子具有较强的亲核性能与卤代烃 ，卤代酮，卤代酸酯等作用，在烯胺
碳上引入烃基或与
酰卤作用在碳上引入酰基，
II
PhCCH 3 + HCHO +Me 2NH
+ CH 2CH=CH 2 增加醛酮 二、Mannich 反应 具有a - H 的醛酮或其他含活泼氢的化合物与甲醛及胺或氨作用, 胺甲基化反应或 Mannich 反应。

-碳活性 生成胺甲基化产物的反应称 H + 或
OH - HCHO + NH 3 + CH 3COR H 2NCH 2CH 2COR 含活泼氢的化合物有； RCH 2COR,RCH 2COOR,RCH 2COOH,RCH 2CN 和 RCH 2NO 2等。

氨和1o 胺可进一步发生 Mannich 反应 CH 3COCH 3 O
H + II
+ HCHO + CH 3NH 2 CH 3CCH 2CH 2NHCH 3
HCHO, CH 3C0CH 3 O O II II CH 3CCH 2CH 2NCH 2CH 2CCH
区域选择性 O CH 3
邙—不饱和羰基化合物
CH 2NMe 2
氨甲基化产物对热不稳定，易分解为a -H 2O
C=N —Z
消除•
存在p- n 共轭而稳定
R ''
2NH+RCH2COR
'C ：
NR'' 2 + H 2O
产物经水解及到相应的醛酮。

厂 PhCOCH 2CH 2NMe 2
△ PhCOCH=CH 2
托品酮的合成, Me z CHCH 2CHO + HCHO +Me 2NH ① I CH^C —CHO
②△
+ HCHO + PhNH 2
CH (CH 3)2
CH 2
1963年从环庚酮出发经十几步来合成。

活泼氢
3 —氧代—1 ,
4 —戊二醇
543 Wittig 反应 R 3
z R 2
C 二 O + Ph 3P=C Z
、R 1
R 4
R
\
R4/
C= C
\
R
R 2
/ + Ph 3P=O 1
1. Wittig 试剂 二烃代亚甲基 三苯基膦
Wittig 试剂
R 1
\
十
Ph 3P +
CHCH 2X ——Ph 3P
R 2/
‘R 1 CH X -
\ R 2
强碱 LiBu-n 或PhLi 等
4-
Ph 3P 空3d 轨道
R 1
-/ C 、R 2
V R
2p 电子对
R 1
Ph 3P=C”
ylide 内鎓盐 （盐，磷叶立
德）
（主要贡
献）
d - p 共轭 ylene
（烯，叶立因）
（1）活泼的wittig 试剂，此时 ⑵不活泼的 Wittig 试剂 O
II CR ——C 三N 一
R 1,R 2=H 或烷基。

与
O 2,H 2O,HX 或醇均能反应。

O
II
COR
O
II
CH
等吸电子与带负电荷的a 碳相连时， 因-1,-C 负电荷分散，
87%
0 十
II
如 Ph 3P —CH —CR
与醛反应活性低，与酮作用慢或不反应。

（3）稳定的Wittig 试剂
位连有苯基或乙烯基时，Wittig 试剂不与醛酮反应。

如:
氧磷环丁烷
3. 立体化学
活泼Wittig 试剂的反应产物以顺式烯为主。

Wittig 试剂比较稳定。

（非常稳定）
Ph 3P —CH-CH 3 + PhCHO
CH
3、
CH 3
H
C=C / x
H
Ph
13%
十
Ph 3C — CH —CN
2. Wittig 反应历程
Ph s P-CR^2
R'
+ C 二 O R 2/
3 h
p c p R R
Ph 3P
R 1
甜菜碱
R 3 C 二 C
+ Ph 3P 二 0
Ph 3P
中间体以反应动力学有利的赤式为主。

87%
H
Ph 3P-jr Me O 」C Ph
、H
十 -
Ph 3P — CH —CH 3
+ PhCHO
+ ... H Ph3P —CF Me O — C
H
Ph
苏式（次）
共轭稳定的wittig 试剂反应产物以反式烯烃为主。

中间体以热力学稳定的苏式为主
Ph 丫 Ph 'c 二 C
H
^H
另外醛酮的结构和溶剂的极性将影响其立体选择性。

4. Wittig 试剂的应用
（1）合成醛
Ph 、 C 二 C / H
Me
Me
、C=C“
、
Ph
+ -
Ph 3P —CH —Ph+ PhCHO
Ph Ph
X
C =C 7
/ \
H
H
25%
C 二 C
/ \
Ph
75%
十
•“Ph
Ph 3
P
—C 、H
O 」C • H 、Ph 苏式（主）
Ph 3P CH —Ph
+
PhCHO
+
Ph 3P-Ci
Ph
■ H
0」C. ■ Ph
、H 赤式（次）
Ph
H
\ / C=C \
Ph CHPPh
O + Ph 3P-CH0CH 3
（2）（ 2）
烃（环内烯5 — 16元环，环外烯）
CHPPh 3
维生素A
534羟醛缩合及类似反应 1•羟醛缩合
在催化剂作用下，含有a-
H 的的醛或酮相互作用，生成3 —羟基醛(酮)或a
酮的反应叫羟醛缩合(aldol con de nsation )。

(1)反应可被酸或碱作催化
+ —
Ph 3P —CHCH =CH
CH 2OH
,3-不饱和醛
OH - + C —C=O
―
C-C 二 0 + H 2O
亲核试剂
\C —C —C=0
0-
C C —C 二0
H 20
I 丨0 c — C- C 0-
-0H ■
0H
碱先夺取a- H ，产生碳负离子，酸催化提高羰基碳的正电性。

十
O OH
H +
CH 3CCH 3
CH 3CCH 3
0H CH 歹 C 一 CH 3
亲电性提高
0 II
CH 3CCH
0H
+
-H CH 3_C —CH 3
O OH
II I
CH 3CCH 2C(CH 3)2
天然有机物(如维生素 A )
CO 2R
CHO + Ph 3P
CO 2R
,c^0 + c —C
两种酮的交叉缩合，至少有一种为甲基酮或环酮，位阻小的甲基酮或环酮在反应中作羰基组分。

CH 3 O
CH 3ONa
- P h —C 二 C —CPh I
Ph
羰基组分 亲核活性大
分子内的羟醛缩合产物为五元或六元a,3 -不饱和醛酮
O O
II II
CH 3CCH 2CH 2CH 2CH 2CH
不对称酮的反应区域选择性
O O O
OH -
PhCH + CH 3CCH 2CH 3
PhCH=CH 一 CCH 2CH 3 直链产物
(主要)
O
H +
PhCH 二C —CCH 3支链产物
1 CH 3
（主要）
O
II
OH -
CH 3CCH 2CH 3
CH 2-CCH 2CH 3
I
II
T
O 酸性大空阻小
（主）
O
H +
CH 3—C —CH2—CH 3
-CH 3-C=CH —CH 3 + CH 2=CCH 2CH 3
I
I
OH
OH
2.交叉羟醛缩合 无一H
的醛酮，
自身不能发生羟醛缩合，但可以与另一分子含 H 的醛酮发生交叉羟醛缩合。

O
II
O
O
OH - O
OH
HCH ____ …
II PhCH + CH 3CHO O II 2PhCH O II + CH 3CCH 3
50 C
——PhCH=CHCHO OH
O OH - PhCH=CCCH=CHPh PhCOCH 3 + PhCH 2COPh
⑵反应为可逆反应，醛倾向于正向，而酮则逆向倾向大，这时可用索氏提高正向进行。

CH 3CH + HCH __(HOCH 2)3C —CH
C(CH 2OH )4 + HCOOK
KOH
a- H 组分羰基组分
交叉岐化
更稳定，主要
3. Perkim 反应
芳香醛和乙酐或取代乙酐在相应羧酸的钠盐或钾盐存在下发生的缩合反应。

O
K 2CO 3
PhCH + (CH 3CO)2O ---------- PhCH=CHCO 2H
120-180 °C
AcOK
+ (CH 3CO)2O
CHO
4. Knovenagel 反应
醛酮与被两个吸电基活化的亚甲基或次甲基化合物的缩合反应称为 亚
甲基组分有：
X
-NH 3
c 二C\
（ X, 丫为吸电子）
/ 丫
反应同时脱羧，反应较 Perkin 反应温和
历程:
PhCH=CHCOOH
-H 2O
5. stobbe 反应
CH=CHCOOH
Knovenagel 反应。

COOR' RCH
X
COOR'
O O
II II
RCCHCOR'' R'
O O
II II RCCHCR” NCCH 2COOR PhCH z CN I
R'
这些物质的a
H 活性大，NH 3, RCOONH 4等都可催化此反应
CH
C=O + N H 4 / 4
二 C 二 N H 2 C — NH 2 CH — X
PhCHO + CH 2(COOH )2
PhCH=CHCOOH
CH(COOH) 2 PhCHO P ™H
CH —COOH COOH
cT
-CO
N
H
2
醛酮与1.4-丁二酸酯在碱性化下，催化生成亚叉基丁二酸单酯的反应叫
stobble 反应。

COOR
t-BuOK 、 I
+ (CH 2COOR) 2
C=CCH 2COOH
2
2
t-BuOH /
a , 3 -不饱和羧酸酯
历程
: CH 2COOR I
CH 2COOR -BH
CHCOOR —CP
1 --------- >-
CH 2COOR
O
I II ——c —CH — COR
I I
O - CH 2
C O OR
c
l
CHCOOR
ZCH ・
c
-OR
■ O
-II
C COR I CH /
c l
— o H c
/c
J o
o
COOR
\ I
C —CCH 2COOH
O II Ph —C —Ph + (CH 2CO 2Et) 2 -丁内酯
CO z Et
I
Ph 2C 二 CCH 2COO
大位阻 Y94%
6. Darzen 反应 Darzen 反应是由a -卤代羧酸酯在醇钠催化下与醛酮反应及a , 3 -环氧酸酯。

历程： RONa _
X_ CH 2_ COOR
X_C H _COOR
O -
R‘一 CH —CH —COOR
应用于合成多一个碳的醛
Ph —CHCH
II
O
5.3.5苯偶姻缩合（安息香缩合，
acyloin con de nsation ）
两分子芳醛在 CN -存在下，缩合生成a -羟酮的反应。

历程
5.4羧酸及衍生物的亲核加成 5.4.1Claisen 缩合
含a -H 的羧酸酯在强碱作用下得B
-羰基酸酯的反应
ONa
O
EtONa
1
H +
2RCH 2COOR'
J RCH 2C=CCOOR'-
RCH 2CCHCOOR'
R
R
历程
PhCH=O
t-BuOK
PhCHCOOC 2H 5 - Cl
O
H
,
/ 、
. COOC 2H 5 Ph"
、Ph
75%
PhCOCH 3 C 2H 5ONa
+ ClCH 2COOC 2H 5 —
CH 3
NaOH
CH 3
PhC CH —CO 2C 2H 5
x /
O
HCl
Ph —C 、 CH COONa
\〉/ O -CO 2
CH 3
CH 3
OH
CH CN
_o —
—c--CN
-CN
H
O OH
II I
Ar —C-CH-Ar + CN -
(Ph —C 二 CHOH)
反应发生的动力：要加酸后才能得到产物
不含a - H 的羧酸酯不发生自身 Claisen 酯缩合，，但可与另一含a- H 的酯发生交叉 Claisen 酯缩合。

O
① EtONa
||
HCOOC 2H 5 +PhCH 2 CO 2C 2H 5 HCCHCOOC 2H 5
Ph
O
II
PhCCH 2COOC 2H 5 ② H 3+O
EtONa
RCH 2COOR' R '°Na
. RCHCOOR'
O - R RCH 2C —CHCOOR'
O
II
» RCH 2CCHCOOR' +R 'O -
OR'
O
11 -
» RCH 2CCCOOR'
R
酸性强于醇
R
H +
+ R'OH
O
II
RCH 2CCHCOOR'
② H 3+O
① EtONa
Ph CO 2C 2H 5 + CH 3COOC 2H 5
C OOC 2H 5
① EtONa
COOC 2H 5+2CH 3C OO C 2H 5
COCH 2CO 2C 2H 5 H 3+O
COCH 2CO 2C 2H 5
OC 2H 5
O 二C
+ CH 3COOC 2H 5 OC 2H 5
② H 3+
O
① EtONa O
II
EtOCCH 2COOEt
活性较差
这时采用不断除去乙醇的方法提高产率
Y 18 %
2C OR'
O 二C(OEt) 2 + PhCH 2COOEt
86%
5.4.2 Dieckmann 缩合
1,6或1,7-二元羧酸酯发生分子内酯缩合得五或六元环的B-环酮酸酯的反应。

CH 2CH 2COOC 2H5 CH 2CH 2COOC 2H5
COOC 2H 5
81%
PhCH(CO 2Et)2除EtOH
两分子的二次Claisen缩合。

反应受热力学控制，主要形成较稳定的烯醇盐。

CH3
亚甲基氢的酸性大于次甲基氢，亚甲基氢的空间位阻小于次甲基氢。

5.4.2酯—酮缩合
酮的—H酸性大于酯的—H，首先酮形成a—C负离子O
CH2CH2COOC 2H5
CH2
CH2CH2COOC2H5
-CO 2Et
CO2Et CO 2Et
CO 2Et
O O
CH3CR C2H5^ RCCH2 R''C OR'
O
II
O
II RCCH 2CR'' B—二酮
CO 2C 2H 5
(cannot be con verted to a stable eno late)
CH 2CH 2CH 2CO2Et EtO
CH 3CHCO 2Et CH 2CHCO 2Et CO2Et O
CH3 CH
3 CO2Et
CHCH 2—CO2Et
CH 2CH 2CH 2CO 2Et
CO 2Et CH 2CH 2CH 2CO 2Et
CO 2C2H 5
only
CH 2CH 2COOC 2H5
CH 2
CH 2CHCOOC 2H5
CH3
O
CH2CH 2CHCO 2Et
CH 3
CO2Et
・CO2Et
EtO -
——CHCH — CO2Et
如果酯羰基活性过低，酮则主要发生羟醛缩合，反之若酯的 -H 活性大于酮（如丙二酸酯）则发
生酯自身缩合或 Knovenagel 反应。

O O 0 0
CH 3CH 2COC 2H 5 + CH 3CH 2CCH 3 Na0H CH 3CH 2CCH 2CCH 2CH 3
活性高
51%
O
O
Il
II
+ CH 3CH 2CCHCCH 3 9%乩
NaOH,NaNH 2,RNH 2,
N
H
副反应：①产物自身分子内羟醛缩合②受体自身缩合。

因此一般在低温下进行反应。

根据产物的结构确定受体和供体
HCOOC 2H 5 CHO
O
II
OCPh
CPh
O -
CCH
II
O
II
O
O II
CCH 2CPh
II
O Ph
5.5 Michael 力口成
碳负离子对a , 3 -不饱和羰基化合物的加成叫
Michael 受体，其活泼亚甲基化合物的碳负离子叫
Michael 加成, Michael 供体。

其中a ,3 -不饱和羰基化合物叫 CH 2(CO 2Et )2 EtONa
_
CH2=CH —C 三 N
CH(CO 2Et)2
CO z Et
N 三 CCHCH 2CH(CO 2Et )2
H 3+
O
NCCH 2CH 2CHCO 2Et
常用的催化剂为醇钠,
KOH
O
H
PhCH 二CHCPh + CH 2(CO 2Et) 2 -
△
O II
PhCCH Ph 2CH -CH(CO 2Et)2
较好：原料易得，弱碱
CO 2Et
/
PhCH 二 C
+
\ CO 2Et
O II
PhCCH EtONa
3 -
»
O Ph
II I
PhCCH 2CHCH(CO 2Et)2
用Knovenagel 反应来合成。

选择性（好的供体） Rob in son 反应：1,5-二酮的分子内羟醛缩合。

CH 2CH 2CO 2Et
O % EtONa KOH
OH
O
H +
-H 2O
CH 2NMe 3
+ CH 3CCHCO 2Et i — Pr °Na CH 3
CO 2Et
Me
OO Me
Me O
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