细胞信号转导

PKG在脑组织和平滑肌中含量丰富，在新肌和 平滑肌的调节方面有重要的作用
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cAMP激活 PKA影响糖代谢示意图
cGMP激活PKG示意图
4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子 一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的 别构调节。 • 视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道 •嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道
调
催化结构域
节 结构域
假底物结合区
磷
脂
Ca2+
酰 丝
DAG
氨
酸
调节结构域
磷
脂
DAG Ca2+
酰
丝
氨
酸
催化结构域
底物
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PKC的生理功能
催化靶蛋白的Ser、Thr侧链-OH磷酸化产生细 胞效应
① 调节代谢： 靶蛋白:物质代谢的关键酶 ② 调节基因表达： 靶蛋白: 反式作用因子
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（三）钙离子可以激活多种酶类
细胞信息转导
Cellular Signal Transduction
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信号转导（借古喻今）
边关遇侵烽火发， 驿站速递如赛马。 飞骠一骑冲京城， 皇家得讯急应答。
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细胞信号转导是当前生命科学领域的一个核心
细胞基本生命活动研究的课题之一 生命科学研究论文发表最集中的领域之一 全球药物开发四分之一集中的领域
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化学信号通过受体在细胞内转换和传递
受体（receptor）是细胞膜上或细胞内能识别 外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质 是蛋白质，个别糖脂 。
配体（ligand ）：能与受体特异性结合的生物 活性分子
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受体的作用：
1 识别外源信号分子，即配体（ligand） 2 是转换配体信号，使之成为细胞内分子 可识别的信号，并传递至其他分子引起细 胞应答。
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细胞内信号转导分子
蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号 的原理是发生构象变化。
构象变化主要引起3种效应：
①增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性； ②许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区
域，转位（translocation）至细胞膜或细胞核； ③募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用
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细胞通讯（cell communication）是体内一部 分 细 胞 发 出 信 号 ， 另 一 部 分 细 胞 （ target cell）接收信号并将其转变为细胞功能变化 的过程
信号转导（signal transduction）细胞针对外 源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应 的全过程
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钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现
钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞 内Ca2+的受体。
CaM
Ca2+
Ca2+
CaM
Ca2+
Ca2+
CaM发生构象变化后，作用于Ca 2+/CaM-依赖 性激酶（CaM-K）,催化底物蛋白的丝／苏氨酸 残基的磷酸化
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（四）NO的信使功能与cGMP相关
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信号接收 信号转导 应答反应
各种信号转导分子相 互识别、相互作用将 信号进行转换和传递 ，构成信号转导通路
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细胞在转导信号过程中所采用的基本方式：
①改变细胞内各种信号转导分子的构象 ②改变信号转导分子的细胞内定位 ③促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 ④改变小分子信使的细胞内浓度或分布
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cAMP和cGMP的结构及其代谢
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1．核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生 成 2．存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶 3．环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性
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环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性
环核苷酸作为第二信使的作用机制：cAMP和 cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者 发生构象变化，从而改变活性。
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1 细胞信号转导概述 2 细胞信号转导相关分子 3 几条常见的细胞细胞转导通路
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第一节
细胞信号转导概述
The General Information of Signal Transduction
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细胞信号转导的基本路线 细胞外信号
受体 细胞内多种分子的浓度、活
性、位置变化
细胞应答反应
例如： 乙酰胆碱等
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可溶性化学信号的分类
神经分泌 内分泌
自分泌及旁分泌
化学信号的名称 神经递质
激素
细胞因子
作用距离
nm
m
m
受体位置
膜受体 膜或胞内受体
膜受体
举例
乙酰胆碱 谷氨酸
胰岛素 生长激素
表皮生长因子 神经生长因子
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细胞表面分子
•膜表面分子接触通 讯：细胞通过细胞 膜表面的蛋白质、 糖蛋白、蛋白聚糖 与相邻细胞的膜表 面分子特异性地识 别和相互作用
化学信号可以是可溶性的，也可以是膜 结合形式的。
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根据作用距离远近
①内分泌（endocrine）：作用距离最远的内分泌 系统化学信号，称为激素；
②旁分泌（paracrine）：细胞因子，主要作用于 周围细胞；有些作用于自身的成为自分泌信号
③神经递质（ neurotransmitter）作用距离最短 存在于神经元突触内的 。
1．钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征
• 细胞外液游离钙浓度高（1.12~1.23mmol/L） • 细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储 存于细胞内钙库（内质网和线粒体内） • 胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有 0.01~0.1mol/L）
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导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种： 一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流； 二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。
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（二）具有第二信使特征的脂类衍生物:
• 二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG） • 花生四烯酸（arachidonic acid，AA） • 磷脂酸（phosphatidic acid， PA） • 溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA） • 4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP） • 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-
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cellular signal transduction
signal
cell
change
增殖 分化 代谢 功能 应激 凋亡
or or lostdisease
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1 细胞外化学信号 2 受体 3 细胞内信号分子
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一、细胞外化学信号（第一信史）
生物体可感受任何物理、化学和生物学 刺激信号，但最终通过换能途径将各类 信号转换为细胞可直接感受的化学信号
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DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C
蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝/苏氨酸 蛋白激酶PKC由一条多肽链组成（一个催化结构域、一 个调节结构域）。
PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录 因子等
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DAG生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸和Ca2+的配 合下激活蛋白激酶C；PKC的调节结构域与DAG、磷脂酰 丝氨酸和Ca2+结合，PKC即发生构象改变而暴露出活性中 心。
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MAPK的磷酸化与活化
MAPKKK
MAPKK
Thr Tyr
MAPK phosphatase off
PP
Thr Ty MAPr K
on
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MAPK家族成员
• ERK——细胞增殖与分化的调控。 • JNK/SAPK——应激原诱导的信号
转导的关键分子。 • p38-MAPK——介导炎症、凋亡等应
激反应。
NO（EDRF，内皮源性松弛因子） 可以激活鸟甘酸环化酶，使得cGMP 的含量升高，激活PKG，磷酸化平滑 肌中的靶蛋白，引起肌松弛。
刺激物：乙酰胆碱； 细胞：血管平滑肌 生物学现象：平滑肌松弛
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第二信使
1 cAMP，cGMP 2 脂类分子(IP3, DAG) 3 钙离子 4 NO等气体分子
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内分泌信号
特点 由特殊分化的内分泌细胞分泌 ； 通过血液循环到达靶细胞 ； 大多数作用时间较长。
例如 胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等
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旁分泌信号
特点 由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环，通过扩散作用到达附近 的靶细胞； 一般作用时间较短。
例如 生长因子等。
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神经递质
特点又称突触分泌信号(synaptic signal) 由神经元细胞分泌； 通过突触间隙到达下一个神经细胞； 作用时间较短。
蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许 多小分子第二信使直接作用的靶分子。
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PKA（cAMP依赖性蛋白激酶） 是cAMP的靶分子
PKG （cGMP依赖性蛋白激酶）是 cGMP的靶分子
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PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或 苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底 物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子 通道和某些转录因子 。
胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙 泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以 消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。
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Ca2+水平升高引起某些酶活性和蛋白功能的改 变，调节各种生命活动，因而将Ca2+也视为细 胞内重要的第二信使。
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① Ca2+能与胞浆内的PKC结合聚集至质膜，在 DAG和膜磷脂共同诱导下，PKC被激活。 ②可激活钙离子／钙调蛋白依赖的蛋白激酶 (Ca2+ ／ CaM—PK)。 ③可与细胞内其它钙结合蛋白结合，直接导致其 构象改变，而表达其信息效应。
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蛋白激酶的分类
激酶
磷酸基团的受体
蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶 蛋白酪氨酸激酶 蛋白组/赖/精氨酸激酶 蛋白半胱氨酸激酶 蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶
丝氨酸/苏氨酸羟基 酪氨酸的酚羟基 咪唑环，胍基，ε-氨基 巯基 酰基
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MAPK
MAPK属于蛋白丝/苏氨酸激酶类，接收 膜受体转换与传递的信号并将其带入细胞 核内的一类重要费脑子。
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细胞内的第二信使在信号转导过程中的主要变 化是浓度的变化，催化它们生成的酶和催化它 们水解的酶都会受到膜受体信号转导通路中的 信号转导分子的调节。
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常见的第二信使
1 环核苷酸 2 脂类 3 钙离子 4 NO
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(一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使
目前已知的细胞内环核苷酸类第二 信使有cAMP和cGMP两种。
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蛋白同源性
分类
相同蛋白 亚家族 家族 超家族
序列相似性 95％ 80-95% 50-80% 25-50％
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•部分MAPK底物：
MAP种类
转录因子
蛋白激酶
ERK JNK P38
Elk-1、 c-Fos、c-Jun Rsk2、P70S6K c-Jun 、SP-1、ATF-2
c-Myc、CREB、SP-1、 PRAK、MSK ATF-2
IP3的靶分子是钙离子通道 DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C
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PLC
PIP2
DAG + IP３
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IP3的靶分子是钙离子通道 IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质 中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。 IP3 ＋ IP3受体
钙离子通道开放，细胞内钙释放
细胞内钙离子浓度迅速增加
分子解离。
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引起信号转导分子发生构象变化的因素
①化学修饰改变蛋白质构象，如磷酸化与去 磷酸化、乙酰化、甲基化等；
②小分子信使作为别位效应剂引起靶分子构 象变化，如cAMP激活PKA；
③蛋白质相互作用可导致信号转导分子构象 变化。
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蛋白激酶
蛋白激酶是催化ATP γ-磷酸基转移至靶 蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶， 催化蛋白质可逆性磷酸化修饰。
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第二节
细胞内信号转导相关分子
Intracellular Signal Molecules
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第二信使
在细胞内传递信息的小分子物质 作用特点： ①在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号
的作用下发生迅速改变； ②该分子类似物可模拟细胞外信号的作用； ③阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。 ④作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。
目录
受体与信号分子结合的特性：
•高度专一性 •高度亲和力
•可饱和性 •可逆性 •特定的作用模式
配体-受体结合曲线
目录
受体位置
细胞表面受体 水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分
子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘 附分子等。 细胞内受体
脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺 素、维甲酸等。
diphosphate，PIP2) • 肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）
目录
磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成
目录
PLC
PIP2
甘油二酯（DAG）+ 肌醇三磷酸（IP3）
目录
磷脂酶C催化PIP2 水解生成DAG和IP3
目录
脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子