纳米技术改善难溶性药物口服生物利用度的研究进展

纳米技术改善难溶性药物口服生物利用度的研究进展
刘小蔓，李秋萍，戴俊东＋ （北京中医药大学，北京１００１０２）
摘要：水难溶性药物口服后在胃肠道消化液中常存在溶出度偏低、溶出速率缓慢、吸收不完 全的问题，从而影响疗效的发挥，使其应用受到很大的限制。如何增加难溶性药物的溶解度， 改善其生物利用度，始终是药剂学研究的重要内容。本文通过查阅近年来的国内外文献，对 纳米技术提高生物利用度的方法进行了归纳分析与比较，以期为难溶性药物研究提供新的思 路和方法。 关键词：水难溶性药物；口服；生物利用度；纳米技术；研究进展
Ｄｉｖｙｅｓｈ
Ｔｈａｋａｒ等【６Ｊ采用珠磨法制备难溶性抗高血压药物替米沙坦纳米混悬剂，所得替
米沙坦．泊洛沙姆混合物的平均粒径为２００ｎｍ－６００ｎｍ，平均多分散性指数为０．３．０．７，动电位 为（．６）ｍＶ－１０ｍＶ。制备的纳米混悬剂平均粒径（４５０－士３５）ｎｍ，平均多分散性指数０．４土０。１，动 电位（－６．０－Ｊ：０．５）ｍＶ。与替米沙坦一泊洛沙姆混合物相比，替米沙坦混悬剂中纳米粒子的表面积 大，分散性好，将显著改善替米沙坦的溶出度。 Ｐｈａｒｍ公司应用Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ技术研发的乙酸甲地孕酮（Ｍｅｇａｃｅ ＥＳ）口服纳米混悬液 可减小食物效应对药物口服吸收的影响【７Ｊ。口服Ｍｅｇａｃｅ ＥＳ时，进食后比禁食状态的Ｃ一
ｗｏｒｄｓ：ｗａｔｅｒ－ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ；ｏｒａｌ；ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ
有数据表明【ｌ】，高通量药物筛选得到的活性物质中约有４０％属于水难溶性药物。水难溶 性药物口服后，在胃肠道消化液中常存在溶出度偏低、溶出速率缓慢、吸收不完全的问题， 从而影响疗效的发挥，往往在发现阶段就被淘汰。因此，如何提高水难溶性药物的口服生物 利用度始终是药剂学研究的难点和热点问题。 纳米技术近年来在药学领域被广泛应用，可以显著增加药物颗粒溶解度，增加口服药物 的吸收及生物利用度，提高药效，增强药物的靶向作用。应用纳米技术，可将药物制成纳米 乳、纳米混悬剂、纳米固体脂质纳米粒（ｓＬＮ）以及纳米脂质载体（ＮＬＣ）等制剂。当药物粒径 达到纳米级时，由于量子尺寸效应和表面效应的作用，纳米粒子呈现出新的物理化学与生物 学特性，从而改善药物的生物活性与生物利用度，克服传统药物的诸多缺陷。 １纳米技术 １．１纳米乳 纳米乳，也称微乳，是由乳化剂、助乳化剂、油相和水相按一定比例组成的澄明或带乳 光的热力学稳定体系，具有突出的靶向、缓释作用。其在口服给药上的最大好处，即提高难 溶性药物的溶解度和生物利用度。水包油（ｏ／ｗ）型微乳是水难溶性药物的良好载体，它对药 物的增溶不仅是表面活性剂的作用，更是由于其内核油相的作用。但由于微乳处方中采用了
ＳＨＥ ｚｕｏ—Ｙａｎ等【５】采用自乳化溶剂扩散工艺制各了灯盏花素纳米混悬剂。结果表明，
纳米混悬剂能够显著提高灯盏花素的溶解度和溶解速度，以及在大鼠体内的生物利用度，其 大鼠灌胃绝对生物利用度从（１４．１士１．４）ｈ延长
到ｆ ８．６士１．８）ｌａ。
［１
３１。
百里香醌（ＴＱ）是黑种草的主要活性物质，具有治疗胃溃疡，保护胃肠道功能的作用。 Ｉ“１４Ｊ等将其制成百里香醌纳米脂质载体（ＴＱＮＬＣ），与ＴＱ—ＮＬＣ混悬液对比，评价 ＴＱＮＬＣ的药代动力学参数。结果显示，ＴＱＮＬＣ（１０ｍｇ／ｋｇ）的Ｔ。甜Ｃ。。与ＡＵＣｏ．佃分别为
Ｓｉｄｄｉｇ
（３．９６ｓ－０．１９）ｈ，（４８１１．３３士５５．５２）ｎｇ／ｍＬ，
（２６８２１．６１士９．４０）ｎｇ・ｈ／ｍＬ。说Ｏ）ｊＴＱ治疗胃溃疡效果明 显，能起到保护胃肠道功能的作用。ＴＱＮＬＣ的溃疡抑制率为９７．６％，明显高于ＴＱ溶液的溃 疡抑制率（８９．１％），说明ＴＱＮＬＣ能显著改善ＴＱ治疗胃溃疡的功能，改善其口服生物利用度。 作为一种新型药物纳米载体，纳米脂质载体具有良好的应用前景。
张玉龙等［８】为提高尼群地平的口服生物利用度，制备了尼群地平共研磨混合物，并采用 直接压片法制备尼群地平口腔崩解片。与市售尼群地平普通片相比，共研磨混合物口腔崩解 片１０ｍｉｎ溶出量即在７５％以上，而普通片ｌｈ后仍在７５％以下。与普通片相比，共研磨混合物 口腔崩解片的相对生物利用度为１３８．５％，可见共研磨混合技术可有效提高难溶性药物的溶 出速率，改善药物生物利用度。
大量乳化剂和助乳化剂，可能带来一定的刺激性或不良反应，限制了口服微乳在临床上的应 用。所以选择具有良好潜溶能力、低毒性的表面活性剂是微乳应用于临床的关键。 紫苏子油在加工和储藏过程中极易因氧化而失去活性，纳米乳作为一种新型药物载体， 对易氧化的药物具有保护作用。吴旭锦【Ｚ』等制备了紫苏子油纳米乳，观察其对高血压大鼠血 压及心率的影响。模型组血压为（１６２＋７）ｍｍＨｇ，心率为（３４２＋６）次／ｍｉｎ；紫苏子油软胶囊组
Ｐａｒ
仅增加５４％；而口服传统制剂时，进食后Ｃ一比禁食高６００％以上。
尽管纳米技术目前已被认为是一种成熟的制剂技术，具有良好的应用前景，但由于纳米
混悬剂的物理稳定性较差，导致其难以广泛应用及产业化，因此亟待通过改进制备方法、加 强后期制备工艺研究等方式，以期获得稳定性好、生物利用度高的纳米混悬剂。
１．３共研磨技术 共研磨技术（Ｃｏｇｒｉｎｄｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ）是近年来发展起来的、将超微粉碎技术与包合技术或固 体分散技术相结合的一种新技术。通过降低药物的结晶度、增加表面积、改善可润湿性等作 用促进难溶性药物的溶出。这种技术具有简便易行、成本低廉、无毒无害及效果显著等特点。
’通讯作者：戴俊东，男，副教授，主要从事分子药剂学与新型给药系统研究。联系电话：（０１０）８４７３８６１６， Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｊｄ＠１６３．ｔｏｍ。 作者简介：刘小蔓，女，硕士研究生，主要从事新型药物制剂研究。联系电话：（０１０）８４７３８６１６，Ｅ－ｍａｉｌ： ６３５３８９２１２＠ｑｑ．ｔｏｍ。
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇ ｂｙ ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＬＦＵ Ｘｉａｏ—ｍａｎ，Ｌｉ
Ｑｉｕ－ｐｉｎｇ，ＤＡＩ Ｊｕｎ—ｄｏｎｇ・
ａｒｅ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｏｗ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｓｌｏｗ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｒａｔｅ ａｎｄ ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ
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１．４固体脂质纳米粒（ＳＬＮ） 固体脂质纳米粒是指粒径在１０～１０００ｎｍ之间的固态胶体颗粒，它以固态天然或合成的类 脂如卵磷脂、单硬脂酸甘油酯等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成固体胶粒给药系 统，是一种可替代乳剂、脂质体和聚合物纳米粒的新型胶体给药系统。其突出的优点是生物 相容性好并可生物降解，可控制药物释放及有良好的靶向性，同时避免了有机溶剂不能完全 去除的缺点。但其本身具有载药量低、储存时由于脂质结晶发生胶凝化现象等缺陷，限制了 固体脂质纳米粒的应用ｐＪ。 杨宏昕等【１０】以心达康胶囊（ＴＦＨＣ）为参比制剂，测定醋柳黄酮口服固体脂质纳米粒 （ＴＦＨ—ＳＬＮ）在小鼠血液中的药物浓度及相对生物利用度，结果显示，与ＴＦＨＣ相比，口服
ａ
ｇｒｅａｔ
ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ
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ｈｏｍｅ ａｎｄ ａｂｒｏａｄ ｉｎ
ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ．Ｔｈｒｏｕｇｈ
ｔｈｅ ａｂｏｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ，
ｎｅｗ ｉｄｅａｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｗｉｌｌ ｂｅ ｏｆｆｅｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ． Ｋｅｙ
ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ
ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ ａｆｔｅｒ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅｓｅ，ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ ｗａｔｅｒ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｓ ｇｒｅａｔｌｙ ｌｉｍｉｔｅｄ．Ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｒｔａｎｔ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｓ ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｈｅ ｓｏｌｌｕｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅ ｉｔｓ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ．Ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｖｉｅｗｓ，ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｓ ａｎａｌｙｚｅｄ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｂｙ ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ
ＴＦＨ．ＳＬＮ的Ｃ一提高Ｔ６３．６７倍，ＡＵＣ增加了６６．８５倍，表明纳米制剂能够显著提高药物的
吸收和相对生物利用度。
胡海洋等［１ｌ】以芹菜素混悬液为对照，研究大鼠芹菜素固体脂质纳米粒的体内药动学过 程。结果表明，与芹菜素混悬液对照组相比，芹菜素固体脂质纳米粒的平均ＡＵＣｏ以为１７．３ ｍｇ・ｈ・Ｌ～，是对照组的３．２７倍；Ｃ，。为３．０７ ｍｇ・Ｌ～，是对照组的１．９９倍：消除速率常数Ｋ为０．２３２ ｈ～，低于对照组；相对生物利用度为３２７％，说明芹菜素固体脂质纳米粒可有效提高芹菜素 的生物利用度。 固体脂质纳米粒可经消化道直接吸收，并通过淋巴转运至体循环。该特点对于减少药物 的肝脏首过效应，提高难溶性药物的口服生物利用度具有潜在的应用价值。但因其具有载药 量低、易形成“过冷态”（即当温度降至脂质熔点以下时脂质仍不结晶的现象）、易发生药物析 出与凝胶化现象等缺点，限制了固体脂质纳米粒的广泛应用。 １．５纳米脂质载体（ＮＬＣ） 纳米脂质载体是在固体脂质纳米粒基础上出现的第二代脂质纳米粒子，不仅同固体脂 质纳米粒一样具有控制药物释放的作用，同时具有载药量高、物理稳定性好的特点，弥补了 固体脂质纳米粒的不足［１ ２１，但其人体内分散性、细胞毒性等问题还有待进一步研究。纳米 脂质载体通过向固态脂质中加入化学性质差异很大的液态油，使纳米粒以结晶缺陷型或无定 形结构存在，增加了对药物分子的包容性，可避免放置过程中药物外排、包封率降低的现象
２小结
微粉化、固体分散技术和环糊精包合技术是现阶段改善口服难溶性药物生物利用度的常 用技术，但普遍存在载体用量大：贮存过程中药物易发生聚集，导致分散度降低和药物易挥 发损失等问题。纳米技术的出现，为改善口服难溶性药物的生物利用度提供了新的思路和方 法，特别是纳米结晶技术只采用少量表面活性剂作为稳定剂，具有载药量高、生物利用度高 等特点。但由于目前国内此方面研究较少，鲜有临床方面的研究，制约了其广泛应用。具体 选择何种制剂策略来改善口服药物的生物利用度，还需药剂工作者根据实际情况进行综合分 析，权衡利弊，进行合理选择。相信随着各种增溶技术研究的不断深入，手段的日趋成熟，
的血压为（１３０土６）ｍｍＨｇ，心率为（４０１＋４）次／ｍｉｎ；紫苏子油纳米乳组血压为（１ １６士７）ｍｍＨｇ，
心率为（３９０士８）次／ｍｉｎ，最接近正常值。结果显示，紫苏子油纳米乳可显著降低大鼠血压，
改善药物的生物利用度。
穿心莲内酯溶解性差，在水中几乎不溶，传统压片方法虽可增加口服穿心莲内酯的溶解 度，但仍存在疗效不稳定等问题。杜红等１３Ｊ自制穿心莲内酯微乳，与穿心莲内酯片做对比研 究，采用ＲＰ＿ＨＰＬＣ法，测定给药后不同时段家兔体内血浆中穿心莲内酯的含量，用３ｐ８７软 件进行药动学参数模拟。结果显示，与穿心莲内酯片相比，穿心莲内酯微乳的相对生物利用 度为１６０．３３％， 且达峰时间提前了３３．９６ｍｉｎ。不仅能够提高药效，并且能够缩短药物发挥作 用的时间。微乳制剂不仅能够提高药物口服的生物利用度，并且在一定程度上有速释的作用。 １．２纳米混悬剂 纳米混悬剂是加入适宜表面活性剂的纳米级“纯药物”的稳定胶状分散体系，制剂中纳米 级粒径的纯药物颗粒依靠表面活性剂的电荷效应和立体效应稳定地混悬在溶液中，药物的平 均粒径小于ｌｐｍ，一般在２００—５００ｎｍ之间。该剂型不但能够显著改善难溶性药物的生物利 用度，还具有产生生物黏附性和提高药物化学稳定性等优点。但在其制备、储存和运输过程 中都存在物理稳定性问题，一定程度上限制了纳米混悬剂的推广应用【４】。