疫苗、化药研发过程
新型冠状病毒疫苗及其治疗特效药
组员：杨娜
言焕栋
摘要：疫苗在疾病预防中的地位日益重要, 对疫苗质量的要求也日益提高。近年
来, 在传统和新型疫苗的制备中, 应用先进的分离纯化技术是提高疫苗效力降低副反应的有效手段。综述了我国疫苗制品研发过程、疫苗市场与疫苗生产企业的发展现状, 指出了我国疫苗产业的市场前景与发展方向。
一、研究目的
（一）新型冠状病毒概述
一种类SARS病毒（以下均简称为SSARS与SARS（非典型性肺炎）病毒属同一家族，是一种新型冠状病毒。冠状病毒属巢状病毒目，冠状病毒科，主要分为a,B、丫三个属，a,B属仅对哺乳动物致病，丫属主要引起鸟类感染，人类冠状病毒主要通过直接接触分泌物或经气溶胶、飞沫传播。也有证据表明可经粪口途径传播。
（二）病例概况
2012 年初，一名沙特籍60 岁男子在荷兰死亡。
2012 年9 月，英国卫生防护局向世界卫生组织报告，一名在英国就医的卡塔尔男子患有急性呼吸道感染。实验室检测发现，病人携带一种新型冠状病毒。研究人员对比从年初沙特死者肺部组织提取的病毒样本和卡塔尔男子的病毒样本，发现两种病毒相似度达%。
2012 年9月24日，世界卫生组织给予证实。过去3 个月曾在中东发现了一系列患有严重呼吸道疾病的病例，但还没有证据显示这些病例是由新型病毒引起。
2012年9月25日，丹麦发现5名疑似感染新型冠状病毒患者。登塞大学医院院长延斯?彼得?斯蒂森说：“世界卫生组织日前发出了发现新型冠状病毒的警告，这种病毒和SARS病毒同属一个家族。为此，我们正在对这5名患者进行病毒测试，预计26日下午可获得测试结果。”
(三)研究目的
此次研究的主要目的为研制出新型冠状病毒的抗病毒疫苗以及治疗特效药以抑制病毒的传播以及可能造成的类似SARS病毒全球范围内的大疫情。
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蜩菌分离蛋白质、肉咼液等原料
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弱毒菌种 1 种子------ 厝薜
(I)小鼠细胞培养疫苗实验阶段
细胞培养疫苗有细胞培养灭活疫苗和细胞培养活疫苗两类，前者多以强毒毒株培养
增殖制造，后者则用弱毒毒株增殖生产，两者的制造程序既有相同之处, 又有区别。由于病毒不同与疫苗性质不同，所采用的细胞及细胞培养方法也有所不同。
（一）种毒与毒种继代用于制苗用的种毒应经毒力、最小免疫量、安全性、无菌检定合格，通常为冻干品，由国家指定的苗毒种保藏部门检定分发。
领取的种毒应按规定在细胞继代培养适应后用作毒种，制苗用毒种应按规定控制在一定代数以内，或为湿毒毒种，或为冻干毒种。
、SSARS疫苗研发方案
（二）细胞制备
制造疫苗用的细胞大体为原代细胞和传代细胞两类，根据病毒种类、疫苗性质与工艺流程选择不同的细胞。
选择的依据包括：病毒的适应性高、毒价高、细胞来源方便、制备简单、生命力强。
如脊髓灰质炎活疫苗选择vero 细胞；狂犬病弱毒细胞适应疫苗采取BHK21 细胞增殖病毒猪瘟兔化弱毒牛睾丸细胞疫苗采用犊牛睾丸原代细胞等。
培养细胞和增殖病毒用的营养液又称培养液，通常分为细胞培养用的生长液和病毒增殖用的维持液，两者不同的之处通常只是生长液内含有5%-10%的血清；维持液血清浓度为2%-5%。
不同细胞所需的营养成分和生长条件不尽相同。目前常用的细胞培养方法为静止培养和转瓶培养，至于微载体培养和悬浮培养在我国尚处于试验之中。
（四）接毒与收获
病毒接种培养有同步与异步之分，前者在细胞分装同时或不久接种毒种，进行培养，如猫、犬传染性肠炎疫苗（细小病毒）；后者在细胞形成单层后接种毒种，如流行性乙型脑炎细胞培养疫苗。通常在细胞形成单层后倾去培养液，按1%-2% 量接种毒种，经吸附后加入维持液继续进行培养，待出现70%-85%以上细胞病变时即可收获。
病毒培养液收获时间和方法依疫苗性质而定，可将培养瓶冻融数次后收集；
或加入EDTA胰蛋白酶液消化分散收取；或在病毒增殖培养过程中可收获5-7次
毒液，细胞毒液经无菌检验、毒价测定合格后供配苗用
性娠疫苗制造
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（-）菌种与种子
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2.种子培养
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-V细菌性灭活疫苗制造
菌篩葩选择一菌液培养一灭活一浓缩—配苗
（三）灭活
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fA苗筒或缶素炙活方法
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（二）菌液培养
大量生严的细苗堆塞芳虫甚多，航有手工珀的，也冇机械化丸向册化的培养芳实。
机城化或旬动化的堆界方式通称为反皮缸培养:圭，可供选.聲的前液堆养去甫：液体舒置培养歩.玄体漆娱通％堆界出.遗析培罪壊及连袋培靠出等。
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-■细菌性灭活疫苗制造
营幡鋸二菌液培养一灭活一浓缩-配苗
（五）配苗与分装
由于夭话黄燼所用的綾剎不同「斯型配蕃*圭色丼相同?氢氧化铝苗苗！可在加入甲醛灭活的同时，按比例抑入氨氧化铝瞳HI制匚也可在菌液经甲酵灭话后再扌寅比例加入氢氧化
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病毒在易感动物体内可大量增殖，但在各器官组织、部位中增殖病毒的量却有很
大的差异，利用病毒增殖迅速、含毒量高的组织制造的疫苗称为组织疫苗（tissue
vacci ne）。
动物组织疫苗包括动物组织灭活疫苗和动物组织弱毒活苗两类，前者多数由
强毒株制造，如猪瘟结晶紫疫苗、狂犬病羊脑组织疫苗；后者均以弱毒株生产，如猪瘟兔化弱毒乳兔组织疫苗、牛瘟兔化弱毒组织疫苗等。
（一）动物选择
动物质量直接影响到组织疫苗的质量，特别是对疫苗的安全性和效力有着决定性的作用，动物必须符合下列标准：
（1）应该是清洁级（二级）以上的等级实验动物，即无规定的人兽共患性病原体动物；
（2）应是对所接种病毒易感性高的动物，即在品种、年龄和体重方面合乎要求的实验动物。（二）种毒与接种
种毒既可用抗原性优良、致死力强的自然毒株脏器组织毒或强毒株增殖培养物，也可用弱毒株组织毒种。无论何种种毒都须经纯粹、抗原性和免疫原性检查合格后使用。
药物研发到上市过程
In drug research and development, the patient is the focus. The mission for nova is to help the patient overcome a disease and improve their quality of life. The drug development process is designed to ensure that innovative new medicines are effective ,safe and available for patients in the shortest possible time. Chapter 1 Target Discovery The first step in drug development is to discover the best targets for treating or prevent a disease. Targets are usually proteins in the patient’s body which are associated with the disease or proteins in microorganisms causing a disease. The challenge is to identify which proteins are relevant and more importantly confirm their role in a disease. Increasingly, nova focuses on understanding cellular networks of proteins or pathways. A single protein may transmit messages to several other proteins, sometimes in multiple pathways affecting their function. Knowing how these pathways work and interact helps to identify the most appropriate target for a drug. The pathway approach allows nova to better understand the mechanisms of a disease. This knowledge together with the desire to address unmet medical needs determines the primaries in target discovery. Chapter 2 Drug Discovery In drug discovery, several methods like high-throughput screening and computer-based design are used to find chemical compounds or biologics that bind to the identified target. If a compound modulates the target in a way that is expected to alter the disease. This so-called hit will be refined to improve its safety and effectiveness, eventually becoming a drug candidate. Discovering and bringing one new drug to the market typically takes an average of fourteen years of research and clinical development efforts and cost around two billion us dollars. Of 10,000 or more hits tested in early drug discovery only one may eventually lead to a drug that reaches the market. Chapter 3 Safety and Drug Metabolism In the late preclinical stage, further experiments are conducted on the drug candidate to ensure it is safe for patients and has the required pharmacokinetic properties like appropriate absorption and metabolism by the human body. These experiments are executed with extraordinary diligence to minimize any risks to human test subjects. Animals play a critical role in the drug discovery processes as well. Although much research and development can be done using various experiments or using computers, complex disease mechanisms can often only be understood though the use of animal studies. Also, governments and regulatory authorities require that medicines be tested in animals before they are tested in humans. Nova keeps this research as limited as possible had always ensures that animal research is scientifically acceptable according to current standards and regulations. For these reasons, nova continues to use animals in its quest to find innovative safe and life-saving medicines for patients. At the same time, nova is committed to refining, reducing and replacing the use of animals in research and upholding the highest standards in animal welfare.
原料药分析方法开发流程
原料药分析方法开发流程 分析方法在药物的研发过程中起到的是灯塔”的作用，是原料药及制剂开发、质量控制 的标尺及眼睛，因此分析方法在药物开发过程中起到了领航员的作用。下面简单的介绍一下 原料药分析方法的开发流程。 原料药的分析方法开发一般分为两大部分：1、起始物料的分析方法开发；2、中间体及API 的分析方法开发。按照正常的逻辑顺序，应该是起始物料的分析方法开发先行，但是一般在 实际操作过程中，往往是中间体及API的分析方法先行开发。主要是因为，在打通工艺路 线时期或者是文献调研的阶段，主要是针对中间体及API的分析方法的工作。只有在工艺 优化的中期或者中后期，对起始物料厂家基本选定时才会有针对性的启动起始物料的分析方法开发工作。虽然如此，考虑到逻辑顺序，还是按照起始物料、中间体、API这样的顺序进 行逐一介绍。 一、起始物料 1、合成路线的获取 在启动分析方法开发工作之前，一定要获得起始物料厂家提供的合成路线，需要包括以 下几点：起始物料、中间体、反应溶剂、后处理溶剂及关键催化剂等。如果厂家提供反应步骤过长，一般选择3-5步即可。 2、杂质分析 结合起始物料厂家提供的工艺路线，对可能存在或者产生的各种杂质进行详细的分析， 为分析方法开发的方向奠定一个基础，也好对所需要的仪器耗材有提前的准备。一般涉及杂 质如下： 3、分析方法的开发
起始物料路线中所涉及的杂质种类，进行对应分析方法的开发。以厂家COA及提供的 分析方法为基础，结合自身工艺对起始物料质量的要求，建立适合自己的起始物料内控方法。 4、分析方法的验证 在API工艺进行逐级放大前，取得起始物料供应商提供的不小于3批的中试生产批量 样品，使用一批次进行分析方法验证工作，其余批次进行分析方法重现工作，同时也是为了验证厂家提供起始物料质量的稳定和可控。 5、杂质限度制定的依据 根据多批次起始物料的检测结果，以及API杂质限度的要求，结合工艺路线对杂质的 二、中间体 中间体分为过程控制及质量控制，过程控制主要监控反应进行的程度，质量控制是制定 中间体的中控标准。 1、过程控制方法 1）过程控制方法的开发 根究反应液的具体情况以及涉及物料自身的性质，中间体的过程控制方法可以选择TLC 或者HPLC的手段进行控制。一般在反应过程中主要关心的是原料的剩余及产物的生成情 况，所以确保在原料及产物峰周围没有干扰。如果有需要特殊关注的杂质，也需确保杂质的 分离度、峰纯度等。
新药研发流程
新药研发流程 集团文件版本号：（M928-T898-M248-WU2669-I2896-DQ586-M1988）
新药研发及上市项目流程 总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化: 1、靶标的确定：确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。 2、模型的建立：靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。 3、先导化合物的发现：所谓先导化合物，也称新化学实体，是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。 4、先导化合物的优化：由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。 新药开发阶段包括四个重要环节，即临床前试验，研发中新药申请，新药申请，批准： 1、临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要3.5年的时间。
2、研发中新药申请：在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。 3、新药申请：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。 4、批准：一旦FDA批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。
仿制药品的研发流程
仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH 及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）
新药开发中药物分析流程
新药开发中药物分析一般程序 1.原料药质量标准的确定 原料药的质量标准确定一般程序，这里将它分为三大阶段:合成工艺待确定期，合成工艺确定期，稳定性试验考察期。 1.1 合成工艺待确定期 一个原料药首先由药物合成部进行合成工艺的确定，在其进行工艺确定期间，就已经与药分部门有了密切的联系。 协助合成部门的工作：帮助确定反应步骤的终点控制、反应产物的纯度监控，所能提供的分析方法可能有薄层色谱、液相色谱或熔点等。 做好自己的准备工作：通过各种途径搜集查阅有关该药品的各方面信息，比如该药的理化性质（性状、溶解度、熔点、旋光性质、紫外光谱、鉴别方法等）、检查项（一般杂质检查、有关物质检查）、含量测定方法和该药物的稳定性等等。 1.2 合成工艺确定期 合成工艺路线打通后，合成部门将会提供试制的三批样品（已确定该药物结构）供分析部门质量研究及稳定性试验用，一般来说，所提供三批样品应该是成熟的工艺条件，以一定规模制备得到样品，此时我们的质量研究工作正式开始。 1.2.1 质量研究工作 理化常数：性状（外观、臭、味）、溶解度、熔点、比旋度、紫外吸收系数鉴别：化学法、色谱法、光谱法 检查：酸碱度、溶液澄清度与颜色、干燥失重或水分、炽灼残渣、重金属、无机盐、无菌、热原或细菌内毒素、有机溶剂残留、有关物质 含量测定：容量法、光谱法、色谱法 1.2.2 质量研究试验顺序安排 1.3 稳定性试验考察期 按照中国药典稳定性研究指导原则规定，我们的稳定性研究包括三大部分—影响因素试验、加速试验和长期留样试验。 考察项目：样品性状、有关物质和含量这三项必须考察（对于某些特殊药物可能无法考察有关物质），另外诸如：熔点（若质量标准中规定了熔点检查，或能测出准确熔点且熔点低于250℃的样品，稳定性研究中必须对其检查）、溶液颜色与澄清度（若为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检查）、pH值（若 为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检查）等项目则根据各药物的性质而具体制定。 上面将原料药分析工作分三大块做了简单讨论，文中所讲的多是实际试验的简单思路和一些注意事项，但对于新药研究这样一个很严肃的工作有很多法定性的规定内容在文中并未详细说明，在《中国药典2000年版二部》和《新药质量研究与质量标准指导原则》中有详细的说明。 2.药物溶解度试验 1.试验溶剂的选择可参考有关文献制定，若无文献一般选择常用的水相溶剂（水、酸、碱溶液）和有机溶剂（甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、氯仿、冰醋酸、DMF、DMSO）。 2.若按照中国药典要求的做法将用去大量的原料和溶剂一般我们都按倍数 减量试验，但在做极易溶解或易溶时因溶剂量较小可适当放大原料量试验。
新药研发基本流程
新药研发基本流程
新药研发基本流程 概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现（Drug Discovery） 1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学
的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2.先导化合物（lead compound）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物（candidate）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。
药物研发流程
通常，从药物研发到普通药品上中须经过以下几个过程 ①研发筛选（R＆D Screening），包括市场凋查（Market Survey）与专利调查（Patent Survey）；②临床前研究（Preclincal Studies）； ③临床阶段（Clinical Phases）； ④新药批准上市（New Drug Approval）； 整个研究是一个循环往复的过程，其中缺一不可。在药物研究过程中，更多的是依赖精心加上处理过的专业信息。我们应该选择针对性强、质量高、覆盖面大、有权威性的检索工具。另外，信息源的可靠性、获取数据的方便性、检索的效率都是是我们要考虑的首要因素。DIALOG系统具有600多个数据库，其中和制药相关的数据达200个，这些数据库在为制药企业提供各个环节数据和信息的同时，还利用其功能庞大的指令检索系统为企业提供了优秀的信息和情报的解决方案。 1 研发筛选阶段 药物的研究开发途径主要包括：合理药物设计，组合化学技术，从天然产物中寻找新药，仿制安全、有效、市场需要的国外新药，开发新制剂、新剂型、新药用辅料等。在此阶段可选择下列数据库。 1.1 Current Contents （科研近期报道） 该数据库主要提供临床医学，生命科学，工程学，技术与应用科学，农业，生物学与环境科学，物理学，化学与地球科学，社会与行为科学，以及艺术与人类学等方面信息。 1.2 Chemical Abstracts （美国化学文摘） 该数据库主要收载生物化学、有机化学、大分子化学、应用化学、化学工程、物理化学、分析化学、理论化学、环境化学、农业化学、化合物和化学物质性质与反应，技术与操作规程，材料，仪器设备，理论与应用等信息。 1.3 Beilstein （贝尔斯坦文摘） 该数据库提供了900多万个有机化合物的结构资料和一千多万个化学反应资料以及两千万有机物性质和相关文献，包含可供检索的化学结构和化学反应、相关的化学和物理性质，以及详细的药理学和生态学数据在内的最全面的信息资源。收录的资料有分子的结构，物理化学性质，制备方法，生物活性，化学反应和参考文献来源，最早的文献可回溯到1771年。其中收录的性质数值资料达3000万条，化学反应超过500万种。 1.4 Biosis Previews （美国生物文摘数据库） 该数据库收录了1969年以来的《生物学文摘》（BA）和《生物学文摘综述、技术报告、会议文献》（BA/RRM）以及BA/RRM 1980年创刊时的前身检索刊物《生物研究索引》（Biobesearch Index）。内容涉及细胞学、动物学、基因学、植物学、微生物学以及相关学科：包括生物化学、生物工程、农业、生态学、食品科学与研究、医学、生物技术、环境研究及药理学等。 1.5 Incidence &- Prevalence （发病率与患病率） 该数据库提供流行病学、发病率、患病率、死亡率、疾病趋势、花费、风险因素、以及疾病分类等信息。 在药物筛选阶段，还应该进行市场调查（Market Survey）和专利调查（Patent Survey）。在市场调查阶段，使用Dialog Newsroom和Dialog Profoud数据库可以获得全球超过10,000种新闻期刊和来自130多个市场研究机构超过20万份市场调研报告。我们也可选择以下数据库资源：①Pharmaco-economics（药物经济学）；②SCRIP（World PharmaceuticalNews世界制药新闻）等期刊。③FREEDONIA（Freedonia Market Research）
原料药仿制研发具体流程
原料药仿制研发具体流 程 Corporation standardization office #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8
一：原料药仿制研发流程1：原料药仿制研发项目汇总
1、首研(或全球市场最大供应者)单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。 2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特 3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异 4、剂型，针对适应症的那一个人群市场剂型设计是否新颖有吸引力 5、不良反应，针对不同适应症，不良反应的要求是不一样的。显然，治疗感冒的药物和一个肿瘤用药的不良反应要求是不一样的。 6、应用潜力，仿制药物应关注外国大公司的临床研究动态，没有大型临床做后盾的药物是走不远的。 立项调研： 1、首先是原料或制剂的市场方面的调研，关于这个好像国内有一些比较好的公司做调研，可以购买资料，当然自己要有调研能力最好。 2、本公司运作的能力，关于这个要有清楚的认识。 3、关于技术方面的能力，可以购买，可以自己做。 4、对于具体的原料，还有很多细节的地方：价格，质量等，制剂的方面：适应性，疗效等。 先考虑政策上的可行性，再考虑技术上的可行性。 1、拿到一个品种，我首先查询其功效与临床应用等说明书方面的信息，以了解这个品种在作用机制与临床功效上属于哪类药物，大体上判断一下这类药物是否值得做。当然，这需要你对这类药物的研发情况与市场前景有一定的把握。比如：你拿到的是一个抗哮喘的药物，如果你对抗哮喘药研发情况有一定了解的话，这类的品种是属于拟皮质激素类，还是拟肾上腺素类，亦或是白三烯抑制剂类，你应该能判断出来。现在哮喘药研发方向是哪一类，哪一类比较有前途和市场等，这些你也应该有个大体的了解。要做到这一点，需要你平常多注意积累新药研发动态方面的信息。 2、确定了其功效分类后，第二步我查询其国内上市情况和进口情况。进而大体判断其注册分类。(1)若国内无国产亦无进口，则我会利用Pharmaprojects、Ensemble等数据库查询其研发研发动态及国外上市情况。以判断其为注册分类3，还是属于注册分类4。(分类1与2的情况很少，一般难得遇见一个这样的品种)(2)若国内有上市，是国产还是进口，上市的剂型是何种剂型标准是何标准标准是否已经转正若是进口标准，可否查到标准原文? 3、确定其注册分类后，针对不同的分类进行详细的查询。如：专利情况、保护情况、原料药来源情况(若是做原料则可不考虑)。 4、最后需要注意的还有该品种的收审情况及审评进度，若该品种第一家收审的即将拿到生产批件，那么你就要考虑做该品种存在的风险性了!
新药研发基本流程
新药研发基本流程 概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现（Drug Discovery） 1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在
《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2.先导化合物（lead compound）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。 3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物（candidate）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。
新药研发流程
螆药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。 蒄总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 莁研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 肇一、靶标的确立确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前，较
为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 膆二、模型的确立靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。 羁三、先导化合物的发现新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体
药物研发过程全解
史上最全药物研发过程全解 我们身边常用的药物多少岁了？ 青霉素：1941年，76岁；病毒灵：1960年，57岁，而最常备的感冒药阿司匹林于1898年上市，至今已有119年的历史了。这些老牌药物在科技发展如此迅速的今天，为何依然活跃于每个人的生活中？ 药物研发之路有多难，看一看就知道了。（此处，小编回想到无数个泡在实验室的日日夜夜，已经哭晕在厕所） 一、结构筛选 结构筛选是新药研发过程中至关重要的一项，决定着项目的生死存亡。 1.药物靶点的确认 这个是所有工作的开始。只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。确定靶标和靶标分析需要基于治疗的疾病，做大量的文献调研和生物信息分析，从基因序列到晶体结构，从基因组学到蛋白质组学。这一阶段整理的信息特别重要，将直接影响和指导新药研发的全流程。陶素生化可提供涵盖大部分已知通路和靶点的筛选工具库，助力药物靶点的确认，最受客户欢迎的工具筛选库包括激酶库，GPCR库等，通过这些工具小分子的对靶点活性和功能筛选，鉴定，可以大大加快靶点确认工作的进程。 当科学家发现某个家族或某类蛋白中的一个/几个蛋白对其感兴趣的生物现象的发生起了非常重要的作用，他们会用各类相关的小分子抑制剂，逐个打断其中的蛋白，观察是哪个蛋白的打断对该生物现象的 发生有明显的影响，从而确认其所感兴趣的哪个/些蛋白。 例如：科学家发现Rheb通过X蛋白调控自噬的发生。同时，通过研究发现蛋白是一个激酶。此时，科学家便可以用激酶的库进行筛选。通过筛选便可以简单确定X蛋白是哪个/类激酶。后续，通过RNA 干扰等基因水平的技术进一步确认X蛋白的作用等。
2.Hit的发现与获得 发现苗头化合物（hit)，hit是指对待特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。发现hit的主要途径包括随机筛选的方法和理性设计的方法，理性设计的方法主要基于受体或配体结构和机制的分子设计。人工进行分子设计是一项复杂艰难，费时又烧钱的庞大工程。药物研发工作者很多时候采用虚拟筛选的方式获得hit。
新药与仿制药研发流程
一、新药的研发过程 发明和研究安全有效的新药是一个长期、艰难和昂贵的进程。一种药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。新药研发阶段如下： （一）新药物实体的发现和确立。根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或现有临床的经验启发等确立研发靶标及新药物实体的来源方案。 （二）临床前试验。由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。 （三）研发中新药申请（Investigational New Application, IND）。在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。提出的IND需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND 必须得到制度审核部门（the Institutional Review Board）的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。 （四）临床试验。
（1）Ⅰ期：此阶段大概需要1年时间，这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。 （2）Ⅱ期：此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个阶段大约需要2年时间。 (3) Ⅲ期：此阶段持续约3年时间，医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。 （五）新药申请（New Drug Application, NDA）。通过三个阶段的临床试验，将分析所有的试验数据。如数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律，FDA审核一份NDA 的时限应该为6个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得FDA批准的过程都超过这个时限。 （六）批准。FDA批准一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。FDA还可能对一些药物要求做进一步的研究（Ⅳ期），以评价药物的长期疗效。 二、仿制药的研发过程 仿制药是已有国家药品标准的原料药或制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已得到充分证实,仿制药研发的目的是做到规模
原料药仿制研发具体流程图
原料药仿制研发具体流程一：原料药仿制研发流程 1：原料药仿制研发项目汇总
2：原料药仿制研发具体步骤 各药企对工艺研究都小异，我认为目前较为关键但是有普遍被多数企业所忽视的立项工作： 搞新药开发立项前查询是很重要的一步，在一个项目立项前对相关信息调 研清楚了可以起到事半功倍的效果，如果调研工作做不好，以后的研发过程中 将可能很被动。所以新药研发立项前查询工作是不容忽视的一个环节。但这项 工作中涉及的面非常广，其中有许多问题需要注意，现在就请大家谈谈对立项 前查询的看法： 1、立项前查询在新药研发过程中起到什么作用，是否有必要? 2、立项前查询中应该注意哪些问题? 本人不是搞立项的，本人认为立项前查询在新药研发过程中起到关键性的作 用，相当必要，立项前查询中注意下面问题： 一、了解对国外医药市场发展。 二、复方制剂的组方考虑。1.处方中的组分是否有配伍禁忌现象。2.处方中 是否存在毒性较大，不良反应明显的药物。3.对作用机制相关性是否进行周密的 考虑。4.对“个体化给药”是否给予充分的重视。 三、剂型的选择依据是否全面。 四、药物作用机制的设计是否严格。 五、是否处考察安全。 六、基础研究工作中是否科学，严肃。 七、新药类别的判断是否准确： 1、首研(或全球市场最大供应者)单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。 2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特? 3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异? 4、剂型，针对适应症的那一个人群市场??剂型设计是否新颖有吸
中药新药研发申报流程及相关材料说明
中药新药研发申报流程及相关申报材料说明 一、中药新药的注册分类及说明 1.1注册分类 中药新药注册按审批管理的要求分以下几类： 1. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2. 新发现的药材及其制剂。 3. 新的中药材代用品。 4. 药材新的药用部位及其制剂。 5. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6. 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7. 改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8. 改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9. 仿制药。 1.2说明 注册分类1-6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。 二、中药新药的研发及申报流程 中药新药的研发申报一般按以下程序进行： 选题立项一一临床前研究一一临床研究一一申报审批一一正式生产，其中，新药临床前及临床研究的主要 内容及注意事项分别列举如下： 2.1新药的临床前研究 （一）主要内容： 新药的临床前研究主要包括制备工艺（中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究。新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培（养殖）技术、米收处理、加工炮制等研究。 （二）注意事项： 从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的相应要求，实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求，以保证各项实验的科学性和实验结果的可靠性。 2.2新药的临床研究 （一）主要内容：
原料药研发小试总结报告_Model.
小试总结报告原料药研发部 API R&D Department 小试总结报告--- 封面项目编号： 小试总结报告 项目名称： 项目编号： 项目负责人： 项目实施人： 项目开始日期： 项目结束日期： 报告编写人 报告日期：
目录 1. 项目简介 (4) 2. 产品信息 (5) 2.1. 基本信息 (5) 2.2. 产品市场分析 (5) 3. 合成路线总图 (6) 4. 原料及中间体的基本信息 (7) 4.1. 原料及中间体列表 (7) 4.2. 主要原料基本信息 (7) 4.3. 中间体基本信息 (8) 5. 工艺流程图（框图） (9) 5.1. 第一步 (9) 5.2. 第二步 (9) 6. 工艺描述及参数表 (10) 6.1. 第一步： (10) 6.2. 第二步 (11) 7. 小试实验数据汇总及数据分析 (12) 7.1. 小试实验数据 (12) 7.2. 小试数据分析 (12) 8. 所用设备及清洗方法 (13) 8.1. 设备选择 (13) 8.2. 设备清洗方法 (13) 9. 成品及成品杂质标准品来源或制备工艺 (14) 9.1. 成品标准品的来源或制备工艺 (14) 9.2. 成品杂质分布 (14) 9.3. 杂质来源或制备工艺 (14) 9.4. 其他 (15) 10. 中间体及成品的质量指标 (16) 10.1. 成品质量指标 (16) 10.2. 中间体质量指标 (16) 11. 原材料的质量指标 (17) 12. 原料、中间体和成品的包装规格及储存方式 (18) 12.1. 产品包装规格及储存方式 (18) 12.2. 中间体包装规格及储存方式 (18) 12.3. 原料包装规格及储存方式 (18) 13. 成本估算 (19) 13.1. 原料单耗 (19) 13.2. 原料成本估算 (19) 14. 安全环保评估 (20) 15. 合成路线选择及综述 (21) 15.1. 合成路线概述 (21) 15.2. 合成路线综述 (21) 16. 晶型报告 (22) 16.1. 基本晶型概述 (22) 16.2. 晶型报告 (22)
新药研发的定义及过程
.2 新药研发的定义及过程从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物的有效性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市的证明文件。从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现” 、“药物临床前研究”及“药物临床研究”三个阶段。通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究”这两个研究阶段又被统称为“开发阶段” ，这三个阶段的工作相互关联并且各有侧重点。 “药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用机理的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研究工作，涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学等学科。药物发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研活动，失败率极高，不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高校或者科研院所在从事基础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学校科研经费拨款，各级政府科研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。 “药物临床前研究” 是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，的是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究，这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审评，审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究，安全性评价、药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、药剂学、药物分析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等 其主要目学科。
原料药仿制研发具体流程.
一：原料药仿制研发流程1：原料药仿制研发项目汇总
1、首研(或全球市场最大供应者)单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。 2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特? 3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异? 4、剂型，针对适应症的那一个人群市场??剂型设计是否新颖有吸引力? 5、不良反应，针对不同适应症，不良反应的要求是不一样的。显然，治疗感冒的药物和一个肿瘤用药的不良反应要求是不一样的。 6、应用潜力，仿制药物应关注外国大公司的临床研究动态，没有大型临床做后盾的药物是走不远的。 立项调研： 1、首先是原料或制剂的市场方面的调研，关于这个好像国内有一些比较好的公司做调研，可以购买资料，当然自己要有调研能力最好。 2、本公司运作的能力，关于这个要有清楚的认识。 3、关于技术方面的能力，可以购买，可以自己做。 4、对于具体的原料，还有很多细节的地方：价格，质量等，制剂的方面：适应性，疗效等。 先考虑政策上的可行性，再考虑技术上的可行性。 1、拿到一个品种，我首先查询其功效与临床应用等说明书方面的信息，以了解这个品种在作用机制与临床功效上属于哪类药物，大体上判断一下这类药物是否值得做。当然，这需要你对这类药物的研发情况与市场前景有一定的把握。比如：你拿到的是一个抗哮喘的药物，如果你对抗哮喘药研发情况有一定了解的话，这类的品种是属于拟皮质激素类，还是拟肾上腺素类，亦或是白三烯抑制剂类，你应该能判断出来。现在哮喘药研发方向是哪一类，哪一类比较有前途和市场等，这些你也应该有个大体的了解。要做到这一点，需要你平常多注意积累新药研发动态方面的信息。 2、确定了其功效分类后，第二步我查询其国内上市情况和进口情况。进而大体判断其注册分类。(1)若国内无国产亦无进口，则我会利用Pharmaprojects、Ensemble等数据库查询其研发研发动态及国外上市情况。以判断其为注册分类3，还是属于注册分类4。(分类1与2的情况很少，一般难得遇见一个这样的品种)(2)若国内有上市，是国产还是进口，上市的剂型是何种剂型?标准是何标准?标准是否已经转正?若是进口标准，可否查到标准原文? 3、确定其注册分类后，针对不同的分类进行详细的查询。如：专利情况、保护情况、原料药来源情况(若是做原料则可不考虑)。 4、最后需要注意的还有该品种的收审情况及审评进度，若该品种第一家收审的即将拿到生产批件，那么你就要考虑做该品种存在的风险性了! 在确定政策上立项可行后再考虑的是技术上的可行性及相关资料的准备工作。这些工作要参考合成、制剂及分析人员的意见。比如：合成与制剂工艺是否