药物研发流程

3 ~ 6 亿 美 元
弥补先导化合物诸 多缺陷，筛选得到 质优的候选药物
根据生物电子等原理、前药原 化学法 组合化学法等 理等
5
新药的实验室开发流程——临床前研究
为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括化学合成、生物学特性的研究及处方前研究， 具体内容有药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、 检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。 中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究； 生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物 学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。
-7天
出院
给药
出院
随访
入院
-1天 1天 3天
入院
14天 清洗期 15天 17天 20天
A组服试验药物
B组服试验药物 A组服对照药物
B组服对照药物
试验方法2：单剂量给药平行试验设计 给药 筛查 研究日
-7天
出院
A组服用试验药物
随访
入院
-1天 1天
B组服对照药物
8天
11
中国仿制药申报生产流程
申请人向省局提出申请 报送资料和生产现场检查申请
12,000 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 290 0 460 400 700 840 5,802 4,616
美
小 时工作 次实来自百度文库 研究者
元
1997-2011年新药平均花费 公司 诺华 默克 强生 辉瑞 罗氏
6,587 423
批准新 药数量
21 16 15 14 11
药审中心技术审评 90/80日 药审中心对补充资料的审评 国家药监局审批
符合规定 140/130日 20日 不符合规定
要求申请人4个月内一次性补充资料 30/20日 审批意见通知件及理由
药物临床试验批件
申请人将临床研究方案及 参加单位报国家药监局备案
3年内实施 临床研究
7
新药临床实验流程
动物实验只能发现1/3-2/3的人体不良反应。临床实验是佐证新药有效性及安全性的唯一有效途径。 目的 对象
质量研究
7天 中试后60天 30天
15天 与加速剂长期同步 180天 180天 7天 ——
稳定性研究
药理毒理研究
申报资料撰写、整理
申报现场核查 临床研究
稳定性试验完成后 30天内 30天
10
仿制药生物等效性研发流程
适用范围： 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂； 已有国家药品标准的制剂； 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请。 受试者例数：18-24例 试验方法1：单剂量给药交叉试验设计 给药 筛查 研究日
上市药物增幅最多，达到16.7%。该组数据一方面体 现了全球研发能力，另一方面客观表明药物研发从 临床前到注册，经过层层筛选后能够上市的数量有 限，因此，对上市后药物的后续开发，挖掘其品牌 已上市 的潜在价值，亦是药物研发新思路。
1
临床前
I期
II期
III期 注册前
注册
来源：民生证券
新药研发是一项投资高、风险高、周期长、竞争 激烈、利润高的工程
化
药
1-5类
新
中药、天然
1-8类
药
药物
生 物 药
1-14类
仿 制 药
来源：cFDA
化
药
已有国家药品标准的原料药或者制剂。
6类 9类
3
中药、天然 药物
已有国家药品标准的中药、天然药物。
新药研发即发现新化合物并推进至成功上市的过程
新 药 的 研 发
实验室开发
申报临床
临床试验
申报生产
上市
成功率
0.05-0.1%
目的 确定靶标 先 导 化 合 物 研 发
详情
方法
基因组技术 蛋白结晶技术 反义寡核苷酸技术 计算机药物分子设计
投入
确 定 治 疗 的 疾 病 ， 600 多种小分子药物靶标； 1800 及 疾 病 相 关 的 靶 点 ， 多种蛋白质治疗的药物靶标； 使 药 物 研 发 具 有 针 2100多种基因和siRNA治疗药物 靶标. 对性。 筛选和评价化合物 的活性，制定筛选 标准。
质量研究项目的选择及方法初步确定 质量标准的方法学验证 质量对比研究 影响因素试验 包材相容性试验 加速试验 长期试验 稳定性研究结果评价 药理毒理资料进行整理归纳总结 药理毒理试验 药学研究资料 药理毒理研究资料 临床试验资料 资料和电子申报表报省局、准备现场核查 动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检 固体口服制剂做生物等效性；液体制剂免临床；局部用制 剂一般需要做临床试验
8
中国新药注册申报流程
申请人 提出申请 省药监管理部门初审、 原始资料审核及现场考察
40天 60天
升级药品检验 所复合检验
药品注册司形式审查
12天
药品审评中心技术审评
会后60天
药品审评委 员会技术审评
发给新药补 充申请批件
药品注册司审核
40天
发给试生产转 正式生产批件
局领导批准
20天
发给新药临 床研究批件
由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段；通过科学的构思和理 论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行；包括基因组生物信息学、数学统计学、药物化学、 有机药物化学、分子生物学、结构生物学、分子药理学、一般药理学及计算机科学计算化学； 创制新药的四要素；靶标的确定；检测模型的确定；先导化合物的发现及先导化合物的优化。
建立模型 先导化合 物的发现 先导化合 物的优化
根据确定的靶标进行体外、体 根 据 靶 标 的 特 点 、 内筛选模型及药代模型，包括 文 献 检 索 、 实 验 室 化合物活性、毒性模型的建立。条件等进行摸索 高通量筛选 计算机模拟筛选 合理设计
经各种途径得到具某 对天然活性物质的挖掘、现有 种生物、药理活性的 药物不良作用的改进及药物合 化合物（先导化合物） 成新中间体等
目的 化学合成 临 床 前 研 究
详情
方法
——
成功率
投入
提 供 足 够 量 的 化 合 包括药物制备工艺、理化 物 作 为 临 床 前 试 验 、 性质、纯度、检验方法等 临床研究、小试和 中试 评估药物安全性和 生物活性包括动物 实验、药代动力学 研究、毒理学研究 动物体内、体外模型上进 行候选药物的筛选、研究 ADME及急性、长期、特 殊毒理研究
生物学特性
主要通过以动物、 体外特定细胞作 0.05-0.1% 为实验对象进行 临床前研究
处方前研究
进 行 药 物 理 化 性 质 、 确定给药途径和剂型、优 理化性质的测定 与 有 关 辅 料 之 间 的 化处方工艺 相互作用等工作。
0.5 ~ 1 亿 美 元
6
新药临床试验申报流程
提 出 申 请
新药研发从最初的实验室研究先导化 6,614,500,000 7,000,874 合物的确定、优化、临床试验到最终 摆放到药柜销售需要的时间平均 15 年， 而成功率仅为 0.01~0.02% 。据统计， 耗费66亿美元、工作700万小时、6585 次实验和423名研究者的共同努力，才 能产生1个新药。
增长率达到7.9%。且2014年处于活跃研发状态的在 2013年 2014年 研药物数量较2013年更多，处于临床阶段I、II、III 期的药物数量同比增幅分别为6.6%、6.5%和7.4%， 处于临床前研究阶段药物数量同比增幅达到7.4%，
1,889 2,011 1,446 1,541 693 744 158 170 79 95 920 1,074
2001-2014年全球在研药物数量接近翻倍
9,713
10,452 10,479
11,307
尤其是重视创新药物的研发。
年 2009 2010 2011 2012 2013 2001 2011 2012 2013 2014
年
截止2014年1月，2013-2014年在研药物项目数量的
5,484 5,106
2
2008
2009
2010
2011
2012
来源：罗氏，民生证劵，新英格兰杂志
药物研发类型——创新药物、仿制药
根据cFDA发布的《药品注册管理办法》，化学药品、中药/天然药及生物制品注 册分类粗略分为创新药物和仿制药物。
未在国内外上市销售的药品；改变给药途径且未在国 内上市销售的制剂；已在国内外上市销售单位在国内 上市销售的药品；改变上市销售盐类药物的酸根、碱 基但不改变药理作用的原料药及制剂；改变国内已上 市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 未在国内外上市销售的从植物、动物、矿物等物质中 提取的有效成分、有效部位及其制剂；新发现的药材 及其制剂；新的中药材代用品；药材新的药用部位及 其制剂；未在国内上市销售的中药、天然药物复方制 剂；、改变国内已上市销售药品给药途径、剂型的制 剂。 生物药全部按照新药流程
20-100例 健康志愿者
平均耗时
1年
成功率
65%
投入
临床I期
观察人体对新药的耐受程度 和药代动力学，确定药物安 全性和剂量，为制定给药方 案提供依据 初步评价药物对目标适应症 患者的之劳作用和安全性， 为 III 期临床实验研究设计 和给药剂量方案的确定提供 依据
临床II期
>100例 病患志愿者
2年
平均每个 新药花费 （亿美元） 40 42 59 77 78
1
新药
整体 生物制药
8,687 7,063 10,240
根据统计局数据，2012年我国全年研究与试验经 费支出比上年增长17.9%，中国R&D经费在绝对数 量上即将赶超日本和美国，位居世界第三，其中 药物研发经费增长速率最快。生物制药研发投入 子 2008 年至 2012 年，几乎翻了 3倍。但是仍达不 到美国、日本等国家，美国对生物制药的投入是 中国的近100倍。
20天
药品注册司
20天
发给新药证书和生产批件
9
仿制药研发流程
具体事项 产品信息调研 前期准备 处方工艺研究
进行质量标准、工艺处方等方面的研究 参比制剂、原料、色谱柱及对照品、辅料、包材的采购
耗时
7天 30天 7天 60天 15天 15天
原辅料及参比制剂的检验 处方工艺摸索：辅料相容性试验、处方筛选 初步验证工艺：三批小试、样品检验、确定处方工艺 中试生产及工艺验证：中试批量、中试生产、工艺验证
不予受理通知书
省局形式审查
受理通知书
审查结果通知
省局审查内容： 研制情况、原始资料现场核查 根据工艺、标准进行生产现场检查 抽验连续生产的3批样品 通知药检所进行样品检验 申报资料初审，提出审查意见 (30日) 国家药审中心审评
药检所样品检验
申请人补充资料
国家局审评 批准文号
申请人临床试验
12
13
不受理
省级药监局审查
受理 省级药监局5日内组织并在30 日内完成药物研制情况及院士 资料现场核查，将审查意见、 核查报告、申报资料一起送交 国家药监局药品评审中心
不受理通知书及理由
生物制品还需要抽取 3 个生产批号 的 检 验 用样品，并向药检所 发出注册检验通知
通知申请人
药检所对生物制品进行样品检验，标准复合60日
10.68%
候选药物 的研发
临床前研究
临床I期 15年
临床II期
临床III期
临床 IV期
新药研发要面临大量错综复杂，经常互相矛盾的数据，每个决定都可以使多年努力
付之东流或使公司长时间陷进退两难的困境。如同带兵打仗，必须有丰富的实战经 验，准确的判断和坚强的意志才能胜多负少。
4
新药的实验室研发流程——候选药物的研发
药物研发流程
瞿学东 2015.8
药物研发是医药公司运转的齿轮，推动公司发展
2013年全球上市新药数量达到历史新高
56 51 36 29 36
2013年全球上市共56中新药和生物 制剂，在近10年内是最高的。2013 年新药和生物制剂最活跃的治疗类 别是肿瘤药物、免疫药物和代谢药 物。新药研发数量的增加，表明药 5,995 物研发越来越受到重视，并且药物 研发的流程也越来越成熟。中国医 药公司更应该对药物研发进行把握，
33%
临床III期
进一步验证药物对目标适应 >300例 症患者的治疗作用和安全性， 病患志愿者 评价利益与风险的关系，为 药物注册申请获得批准提供 充分依据。
3年
4.5 ~ 10 亿 美 元
60%
提交新药申请 2.5年
审批通过
83%
35万 美 元
临床IV期
新药上市后由申请人自主进行的应用阶段。 考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良发应等