原料药研发流程及内容课件
原料药新药产品研发流程
原料药新药产品研发流程一、药物发现阶段药物发现是指对已知或未知分子进行筛选，以寻找具有治疗潜力的化合物。
该阶段通常包括以下步骤：1.靶点鉴定：确定可能参与疾病发生和发展的分子靶点，如蛋白质或酶。
2.多样化筛选：通过高通量或大规模筛选方法，对化合物库进行筛选，寻找对靶点有潜在活性的化合物。
3.确认筛选：对经过初步筛选的化合物进行进一步的验证和鉴定，以确定它们在体外和体内的生物活性。
4.优化筛选：对具有活性的化合物进行结构和活性的优化研究，以提高其药理活性、选择性、药代动力学和药物安全性。
5.目标验证：通过进一步的实验验证，确定化合物与靶点之间的相互关系和作用机制。
二、药物优化阶段药物优化是对初步发现的化合物进行结构和活性改造的过程，以进一步提高其药物性质。
该阶段包括以下步骤：1.合成优化：通过化学和分析方法改变化合物结构，以提高其药物性质，如溶解度、生物利用度和稳定性。
2.药物代谢和毒理学优化：通过药代动力学和毒理学研究了解化合物在体内的代谢和毒性特性，并进行优化。
3.目标选择性优化：通过结构活性关系研究，通过合理的化学修饰增强化合物与靶点的选择性。
4.体内活性优化：通过体内实验评估和优化化合物的药物活性，提高其对疾病的治疗效果。
5.药物安全性评估：通过一系列实验评估药物的毒性和安全性，包括心血管、代谢和免疫学方面的研究。
三、药物评价阶段药物评价是将优化的化合物进一步验证其疗效和安全性的阶段。
该阶段包括以下步骤：1.体外活性评估：对优化后的化合物进行体外活性评估，包括细胞毒性实验、酶活性抑制实验和受体结合实验等。
2.动物实验：通过动物模型评估优化化合物在体内的药效学和药代动力学特性，确定最佳剂量和给药途径。
3.临床前评估：进行大规模动物实验或非临床试验，评估优化化合物的安全性和药效学特性。
4.临床阶段：设计和执行临床试验，评估化合物在人体中的安全性、耐受性和疗效。
5.上市申请：根据临床试验结果，制备并提交上市申请文件，等待药品监管部门的审批和许可。
原料药工艺研发与控制培训课件PPT(共 90张)
•
13、认识到我们的所见所闻都是假象，认识到此生都是虚幻，我们才能真正认识到佛法的真相。钱多了会压死你，你承受得了吗?带，带不走，放，放不下。时时刻刻发悲心，饶益众生为他人。
•
14、梦想总是跑在我的前面。努力追寻它们，为了那一瞬间的同步，这就是动人的生命奇迹。
•
15、懒惰不会让你一下子跌倒，但会在不知不觉中减少你的收获;勤奋也不会让你一夜成功，但会在不知不觉中积累你的成果。人生需要挑战，更需要坚持和勤奋!
•
16、人生在世：可以缺钱，但不能缺德;可以失言，但不能失信;可以倒下，但不能跪下;可以求名，但不能盗名;可以低落，但不能堕落;可以放松，但不能放纵;可以虚荣，但不能虚伪;可以平凡，但不能平庸;可以浪漫，但不能浪荡;可以生气，但不能生事。
•
17、人生没有笔直路，当你感到迷茫、失落时，找几部这种充满正能量的电影，坐下来静静欣赏，去发现生命中真正重要的东西。
工艺优化—概况（2）
工艺优化
工艺确定
工艺优化—前期工作
团队
预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行排序
合成步骤：难控制的杂质 结晶步骤：颗粒度、晶型
预评估杂质谱
合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步画出产 品的杂质谱
根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定杂质合 成的先后顺序
影响成品杂质分布（尤其是不能再工艺中精制去除的） 的原料应包含在注册步骤中
由起始原料带入的杂质不能是成品中杂质的显著水平的来 源（不得大于0.10%）
工艺优化—溶剂、试剂等物料的确定
原则
提高收率，提高产品质量 易去除、易回收 绿色环保
重点考虑
贵金属的回收利用 溶剂的回收套用 母液的回收套用
原料药研发流程
原料药研发流程一、立项根据目标产品市场及同类竞争产品市场的销售数据、临床试验结果及技术难度进行项目评估立项。
二、文献调研药品种类、原研厂家以及具体情况、专利情况、质量标准专利：中国专利局、美国专利商标局、欧洲专利局、日本专利局、印度专利局，有效规避专利、同时获得技术信息。
质量标准：原研及已上市厂家标准、药典（EP5.0、EP6.0、EP6.6、USP32、BP2009）。
晶型：API的晶型问题。
从文献以及专利中，得到一至两条方法合理的合成路线市场调研：原料药的价格（有批件和无批件的）、关键物料以及特殊试剂的市场价格所需时间：0.5-1月三、工艺路线的筛选与确定1、合成路线筛选对各条合成路线进行试验考察，说明每一条线路在合成过程中遇到的困难，分析不同方法的反应机理以及可能出现的杂质。
2、产品结构确定至少要有1H-NMR与质谱来证明合成出来的产品确实与API结构相同（纯度不低于95%）。
3、中控以及API分析方法（HPLC、TLC等）的摸索提供1g以上的API，各步反应液供分析方法的摸索。
4、工艺路线确定通过对合成路线的筛选，最终确定（或暂定）准备开发的工艺路线，以进行下一步的工艺优化工作。
所需时间：1-1.5月四、反应参数的优化反应机理：主反应机理，副反应机理影响因素：溶剂类型、溶剂用量、温度、PH、物料配比、加料方式、反应时间、是否无水无氧等。
影响因素选择依据：杂志控制以及收率。
突出关键影响因素与关键控制点，说明每一个工艺参数对反应的影响。
五、中间体以及粗品的纯化后处理：优化每一步反应的后处理条件，只能采取洗涤、萃取、结晶等工业上可行的方法。
列出可行的后处理方法（洗涤、萃取、结晶等），进行对比，选择操作简便、收率高、纯度好的后处理方法。
中间体的纯化：首先判断中间体是否需要进行纯化，说明理由，选择方法。
粗品的纯化：1、洗涤：洗涤次数、洗涤终点的判断、洗涤溶剂的用量等。
2、萃取：萃取溶剂的选择、溶剂的用量，萃取的次数等。
原料药研发流程PPT
04 原料药研发的挑战与解决 方案
新药研发的高成本与长周期
总结词
新药研发需要投入大量的人力、物力和财力，同时研发周期长，风险大。
详细描述
新药的研发需要经过药物发现、临床前研究和临床试验等多个阶段，每个阶段都需要耗费大量的资源 ，并且研发周期通常需要数年甚至更长时间。此外，由于新药研发的不确定性和风险性，很多企业在 研发过程中可能会面临资金链断裂、试验失败等多种问题，导致研发成本进一步增加。
效和安全性。
临床前床前阶段，对药物 进行系统的药效学、药 代动力学和毒理学研究 ，以评估其在动物模型
中的疗效和安全性。
进行初步的药物生产工 艺和质量控制研究，为 后续的临床试验提供保
障。
通过动物模型试验和初 步的人体试验，验证药 物的疗效和安全性，为 后续的临床试验提供依
总结词
计算机辅助药物设计技术是一种利用计算机模拟和预测药物 与靶点相互作用的方法，通过计算机模拟和预测，可以预测 药物的活性、选择性、药代动力学和毒理学性质。
详细描述
计算机辅助药物设计技术利用计算机模拟和预测药物与靶点 相互作用，可以预测药物的活性、选择性、药代动力学和毒 理学性质。这种技术可以大大缩短药物研发周期，提高研发 效率。
原料药研发的重要性
原料药研发是药物创 新的关键环节，是药 物制剂开发的基础。
原料药的研发有助于 降低药物生产成本， 提高药物可及性。
原料药的合成工艺和 质量控制决定了药物 制剂的稳定性和有效 性。
原料药研发的历史与发展
原料药研发的历史可以追溯到19世纪中叶，随着化学和生物学的发展，人们开始探 索药物的合成和制备。
个性化药物的研发与应用
随着基因组学和精准医学的发展，个性化药物的研发和应 用成为未来药物研发的重要方向。个性化药物是指根据患 者的基因组信息、表型特征等个体差异，为其量身定制的 药物。
原料药研发流程与控制
原料药研发流程与控制1、新药研发的探索阶段：实验室研究该阶段会采用反复分馏、多次重结晶、各种层析技术等一切分离纯化手段，来制备少量的样品供药理筛选，很明显这样的合成方法与工业生产的差距很大。
实验室研究阶段在化学药研发流程中比较重要，这阶段的主要任务有：（1）了解合成路线是否存在知识产权问题、生产成本能否接受；（2）合理设计化合物尽快完成该化合物的合成；（3）采取各种手段，确证化合物的化学结构；（4）测定化合物的主要物理参数；（5）对化合物的合成方法不作过多的研究，只需要了解化合物的一般性质。
2、小量试制阶段新药苗头确定后，要进行小试研究，小试阶段的主要任务是对实验室原有的合成路线和方法进行全面、系统的改革，在改革的基础上通过实验室批量合成、积累数据，提出一条基本适合中试生产的合成工艺路线。
心邀生物是一家综合性的医药研发外包服务公司，致力于为客户提供快捷高效的服务。
其特有的“定制化”制药工艺研发模式也充分体现了这一理念，能够让客户尽早得到API以便展开临床研究。
为了研究确定一条最佳的合成工艺路线需要做到：（1）通过小试研究改掉实验室的那些不符合工业生产的合成步骤和方法；（2）在小试阶段需要探明用工业级原料和溶剂对反应有无干扰，对产品的产率和质量有无影响；通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法，达到价廉、优质和高产；（3）通过小试找出原料和溶剂的回收套用方法，降低生产成本；（4）通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参与的合成反应，选择工艺路线时要考虑三废问题。
3、中试生产阶段根据小试实验研究工业化可行的方案，进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律，并解决实验室所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。
原料药中试生产也是原料药小试生产的扩大，中试生产的主要任务有以下几点（1）验证小试工艺路线是否符合工业化生产条件考核小试提供的合成工艺路线，在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合于工业生产。
介绍原料药研发
原料药研发是一项复杂而重要的工作，它涉及到对化学物质的研究和开发，以用于制造药物或其他产品。
在原料药研发过程中，科学家们需要关注多个方面，包括化学合成、质量控制、安全性评估、临床试验以及生产工艺等。
首先，我们来了解一下原料药研发的基本步骤。
通常，原料药研发会遵循以下流程：1. 项目立项：根据市场需求或客户需求，确定原料药的种类和性质，制定研发计划。
2. 化合物合成：通过化学反应，将起始原料转化为目标化合物。
在这个过程中，需要关注反应条件、收率以及副反应等问题。
3. 结构确证：通过核磁、质谱等分析手段，确认化合物结构。
4. 质量研究：对原料药的物理、化学性质进行系统研究，建立质量标准，以确保其在制药过程中的稳定性。
5. 安全性评估：对原料药进行毒性试验，以评估其对人体的潜在危害。
6. 生产工艺开发：研究适合工业化生产的制备工艺，包括反应温度、压力、时间等参数。
完成上述步骤后，原料药研发进入下一阶段——临床试验。
临床试验通常分为I-IV期，用以评估药物的安全性、有效性、吸收、分布、代谢和排泄等性质。
在这个阶段，研究人员需要关注试验设计、受试者招募、数据收集和分析等方面。
除了上述步骤，原料药研发还需要关注质量控制和生产工艺的优化。
质量控制是确保原料药质量稳定的重要手段，包括对原料、中间体和最终产品的检测。
生产工艺的优化可以提高生产效率、降低成本并提高产品质量。
在这个过程中，研究人员需要不断试验、调整参数，并进行模型建立和数据分析。
在原料药研发过程中，安全性评估和质量控制是至关重要的环节。
原料药的安全性直接关系到药品的安全性，因此需要进行充分的毒性试验。
质量研究是确保原料药质量稳定的关键步骤，需要建立完整的质量标准，并对原料药的物理、化学性质进行系统研究。
总之，原料药研发是一项复杂而重要的工作，涉及到多个环节和因素。
只有经过充分的研究和评估，才能确保原料药的质量和安全性，为制药行业的发展做出贡献。
原料药研发流程PPT学习教案
原料药制备研究的基本内容
6、杂质的分析 原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源，通过
对工艺过程中产生的杂质进行详细的研究，药物研发者可以对工 艺过程中产生的杂质有全面的认识，为终产品的质量研究提供信 息。这里所述的杂质不包括终产品的降解物。
第19页/共23页
原料药制备研究的基本内容
第22页/共23页
第11页/共23页
原料药制备研究的基本内容
4、中间体的研究及质量控制
在原料药制备研究的过程中，中间体的研究和质量控制是不可缺少的部分， 对稳定原料药制备工艺具有重要意义，为原料药的质量研究提供重要信息， 也可以为结构确证研究提供重要依据（参见《原料药结构确证研究的技术指 导原则》）。一般来说，由于关键中间体对终产品的质量和安全性有一定的 影响，因此对其质量进行控制十分重要。对于新结构中间体，由于没有文献 报道，其结构研究对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品 的结构确证具有重要作用。对于一般中间体的要求可相对简单，对其质量可 以进行定量控制。有时，因终产品结构确证研究的需要，有必要对已知结构 中间体的结构进行研究。需要说明的是，中间体的质量控制应按照产品工艺 路线的特点和终产品质控的需要合理选取质控项目。
4.4 中间体的再精制
对于不符合标准的中间体，应对其再精制的方法进行研究。
第15页/共23页
原料药制备研究的基本内容
5、工艺的优化与中试 在原料药的工艺研究中，工艺的优化与
中试是原料药制备从实验室阶段过渡到工 业化阶段不可缺少的环节，是考察该工艺 能否工业化的关键。
第16页/共23页
原料药制备研究的基本内容
第8页/共23页
原料药制备研究的基本内容
药品研发流程及内容_PPT幻灯片
调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和 用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料 药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫 苗、血液制品和诊断药品等。
《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条
1
药品注册的定义： 药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注
注册申请 生产批件
IV期及PMS 临床研究
Pre-Clinical Research IND CT
NDA
7
Pre-clinical Reserch：
探索性R&D API研发
制剂处方研发 生产工艺研究及放大
分析方法的开发
急性毒性 长期毒性
药效 药理 药代、药动
8
研发部组织架构
9
新药研发项目生命周期：
88prepreclinicalclinicalresearchresearchindindctct信息信息信息信息调研调研iiiiiiii期期iiiiiiii期期临床研究临床研究注册申请注册申请注册申请注册申请临床批件临床批件iviv期及期及pmspmsiviv期及期及pmspms临床研究临床研究注册申请注册申请注册申请注册申请生产批件生产批件药理毒理药理毒理药理毒理药理毒理研究研究药学研究药学研究ndandapreclinicalreserch
册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安 全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意 其申请的审批过程。
《药品注册管理办法》第三条
2
药品生命周期：
药品研发 技术转移 工业生产 产品终止
3
6
新药研发过程：
信息 调研
原料药研发流程(1)
原料药研发流程(1)原料药研发流程是涵盖药物研发的第一个步骤，这个阶段也被称为药物研究和开发（R&D）的早期阶段。
原料药是药剂的核心组成部分，能够提供治疗作用，因此它需要在实验室和临床环境中接受各项测试和检验。
原料药的研发过程分为以下几个步骤：1. 原料药研发项目的规划在研发早期，需要计划原料药的研发项目，包括研发目标、时间表、预算和资源分配。
这些计划需要与公司的战略和目标相一致，以确保项目的成功和可持续性。
2. 原料药药理学和安全性测试在进行原料药的研发前，需要进行药理学和安全性测试。
药理学测试需要评估候选药物的疗效和剂量反应关系，以及它的特定作用机制。
安全性测试需要评估实验动物中的不良反应和毒性反应，以确定是否可以进一步研究。
3. 原料药的合成和分离研发人员需要通过化学合成过程合成原料药，并通过分离技术分离纯度较高的化合物。
这个过程需要精密的计量、化学品处理和试剂选择，以确保产出的原料药符合最高标准。
4. 原料药的晶体形态学和物理化学性质的评估原料药的晶体形态学和物理化学性质对于治疗作用至关重要。
需要评估原料药的晶体状态和形态，以确定最佳药物形式。
此外，还需要评估原料药的物理性质，如溶解度、稳定性和蒸汽压力等，以了解药物在生物体内的行为情况。
5. 药物制剂的开发原料药如果不能被正确制剂，将无法得到应用。
因此，在研发过程中，需要选择制剂技术，如冻干技术、微囊化技术等。
同时需要确定药物的剂量、给药途径和治疗方案，以确保药物的最佳使用效果。
6. 临床试验研发成功的原料药需要在人体中进行临床测试，以评估药物的安全性、有效性和剂量调整。
临床试验通常由三个阶段组成，每个阶段需要进行大规模的人体测试。
总结：药物研发是一个复杂和耗时的过程，它需要许多科学家、技术专家和支持人员的共同努力。
通过以上步骤的精心设计和实施，可以确保原料药的质量和药物的有效性，最终带来广泛的治疗作用。
药物研发流程ppt课件
分析气相
制剂研究使用 分析研究 API销售
制剂结题使用 分析结题使用
.
关键中间体 建HPLC方法 合成分析交流表
产品
工艺改进 确定工艺
工艺卡修订
实验员工 艺放大
工艺卡和成本核算
撰写结题资料 10
问题 厂家工艺交接
批量产品 合格
药物研发流程-中试研究
处方筛选 说明书
工艺重复
影响因素 实验
小试处方
工艺放 大
品
提供制剂 研发所需 全检产品 量：3000 至10000个 制剂单位
工艺规模 达到预计 商业化生 产规模的 十分之一
工艺收率稳 定、可控、 易实现产业 化、工艺成 本低、环保
压力小
验证工艺时，积累一定量的终产品，此时通知制剂开题，并 提.供制剂用样品，摸索处方等8
药物研发流程-中试研究
中试项目启动
制备说明盖章 补开发票说明盖章
赠送证明盖章 委托加工说明盖章
试剂公司发票 物料清单盖章 .
研究员
中试开题准备
讨论结果 起始原料发票
外购中间体 试剂
9
了解小试工艺 中试开题报
告 开题讨论
订料 研究员开始实验
工艺重复
基本情况 小试工艺现状 各步改进方案
样品制备量 成本估计 时间估计 效果估计
药物研发流程-中试研究
药物研发流程
.
1
药物研发流程
临床前药学研究 申报临床 临床批文 开展临床实验
申报生产 生产批文
GMP认证
.
2 生产
药物研发流程—立项
立项部
立项 调研
治疗 领域
产品 状态
市场 可行性 技术 评估 评估 风险
原料药工艺研发与控制PPT
质量风险与应对措施
质量风险1：批次间质量不稳定 应对措施：加强质量管理体系建设， 实施严格的质量控制标准，确保每批
产品质施：建立完善的杂质控制体系， 加强杂质检测与分析，严格控制原料 药中的杂质含量。
质量风险3：产品有效期短
应对措施：加强稳定性研究，优化包 装和储存条件，确保原料药在有效期 内保持稳定。
03
技术难题3
连续化生产与优化
05
02
解决方案
采用先进的反应监控技术，实时监测反应进 程，确保反应条件稳定，提高产品质量。
04
解决方案
采用高效分离技术，如色谱分离、膜 分离等，结合先进的提纯工艺，实现 高纯度产品的制备。
06
解决方案
通过工艺流程优化和自动化控制，实现连续化 生产，提高生产效率，降低能耗和物耗。
提高生产效率
优化原料药工艺可以显著提高生产效 率，降低生产成本，为企业带来更大 的经济效益。
原料药工艺研发的历史与发展
1 2
历史回顾
原料药工艺的研发历史可以追溯到20世纪初，随 着科技的不断进步，原料药工艺经历了多次变革 和创新。
发展趋势
随着环保要求的提高和技术的不断进步，原料药 工艺正朝着绿色化、智能化、高效化的方向发展。
原料药工艺研发与控制
目录
• 原料药工艺研发概述 • 原料药工艺研发流程 • 原料药质量控制 • 原料药生产过程控制 • 原料药工艺研发与控制挑战与解决方案 • 原料药工艺研发与控制案例研究
01 原料药工艺研发概述
原料药工艺的定义与分类
原料药工艺定义
原料药工艺是指通过一系列化学反应 和分离纯化技术，将原料转化为符合 质量标准的药物的过程。
数据记录与整理
原料药研发流程及内容PPT培训课件
原料药制备研究的基本内容
• 3、工艺数据的积累 工艺数据报告应包括对工艺有重要影响的参
数、投料量、产品收率及质量检验结果（包括外 观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关 物质、异构体、含量等），并说明样品的批号、 生产日期、制备地点。工艺数据报告一般分为临 床研究和生产两个阶段，可采用表格的形式进行 汇总。
原料药制备研究的基本内容
• 3、工艺数据的积累
在药物研发过程中，原料药的制备工艺研究是一个不 断探索和完善的动态过程，药物研发者需要对制备工艺反 复进行试验和优化，以获得可行、稳定、收率较高、成本 合理并适合工业化生产的工艺。在这个重复完善的过程中 ，积累充足的实验数据对判断工艺的可行性具有重要意义 ，同时也为质量研究提供有关信息。因此，在药物研发过 程中，研发者应积极主动收集有关的工艺研究数据，尽可 能提供充分的原料药制备数据的报告，并对此进行科学的 分析，作出合理的结论。充分的数据报告也将有利于药品 评价者对原料药制备工艺的评价。需要说明的是，数据的 积累贯穿于药物研发的整个过程。
原则》。
原料药制备研究的基本内容
• 7、“三废”的处理 在原料药制备研究的过程中，“三废”的
处理应符合国家对环境保护的要求。在工 艺研究中需对可能产生的“三废”进行考虑， 尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶 剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三 废”处理方案。
原料药制备研究的基本内容
• 8、工艺的综合分析 在原料药制备研究的过程中，工艺的综合分
析是重要内容之一。通过综合分析可以使药物研 发者对整个工艺的利弊有明确的认识，同时也有 利于药品的技术评价工作。药物研发者在以上研 究的基础上，经对实验室工艺、中试工艺和工业 化生产工艺这三个阶段的深入研究，应对整个工 艺有较全面的认识，从而对原料药的制备工艺从 工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环 境保护和劳动保护等方面进行综合评价。
原料药研发流程及内容PPT培训课件
原料药制备研究的基本内容
• 4、中间体的研究及质量控制
在原料药制备研究的过程中，中间体的研究和质量控 制是不可缺少的部分，对稳定原料药制备工艺具有重要意 义，为原料药的质量研究提供重要信息，也可以为结构确 证研究提供重要依据（参见《原料药结构确证研究的技术 指导原则》）。一般来说，由于关键中间体对终产品的质 量和安全性有一定的影响，因此对其质量进行控制十分重 要。对于新结构中间体，由于没有文献报道，其结构研究 对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品 的结构确证具有重要作用。对于一般中间体的要求可相对 简单，对其质量可以进行定量控制。有时，因终产品结构 确证研究的需要，有必要对已知结构中间体的结构进行研 究。需要说明的是，中间体的质量控制应按照产品工艺路 线的特点和终产品质控的需要合理选取质控项目。
原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求 • 2.1起始原料的选择原则
起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标 准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺 的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质 、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量 控制方法；对具有手性的起始原料，应制订作为 杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时 应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有 一定的了解。
原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求
• 2.2 试剂和溶剂的选择 一般应选择毒性较低的试剂，避免使
用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应 对所用试剂、溶剂的毒性进行说明，以利 于在生产过程中对其进行控制，有利于劳 动保护。有机溶剂选择的详细内容参见《 化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导 原则》。
的结构（参见《原料药结构确证研究的技 术指导原则》）。 • 5、工艺优化
原料药研发流程
精选课件
9
原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求
• 2.3 内控标准
• 一般内控标准应重点考虑以下几个方面： • （1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述； • （2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺； • （3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进
一般来说，中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一 致。从动、植物中提取的有效单体和通过微生物发酵获得原料药的实 验室研究和中试与合成药物相关单元操作要求基本相似。在工艺优化 和放大过程中，中试规模的工艺在药物技术评价中具有非常重要的意 义，是评价原料药制备工艺可行性、真实性的关键，是质量研究的基 础。药物研发者应特别重视原料药的中试研究，中试规模工艺的设备、 流程应与工业化生产一致。原料药的工艺优化是一个动态过程，随着 工艺的不断优化，起始原料、试剂或溶剂的规格、反应条件等会发生 改变，研发者应注意这些改变对产品质量（如晶型、杂质等）的影响。 因此，应对重要的变化，如起始原料、试剂的种类或规格、重要的反 应条件、产品的精制方法等发生改变前后对产品质量的影响，以及可 能引入新的杂质情况进行说明，并对变化前后产品的质量进行比较。
• 7、“三废”的处理 在原料药制备研究的过程中，“三废”
的处理应符合国家对环境保护的要求。在 工艺研究中需对可能产生的“三废”进行 考虑，尽可能避免使用有毒、严重污染环 境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合 理的“三废”处理方案。
精选课件
22
原料药制备研究的基本内容
• 8、工艺的综合分析
在原料药制备研究的过程中，工艺的综合分 析是重要内容之一。通过综合分析可以使药物研 发者对整个工艺的利弊有明确的认识，同时也有 利于药品的技术评价工作。药物研发者在以上研 究的基础上，经对实验室工艺、中试工艺和工业 化生产工艺这三个阶段的深入研究，应对整个工 艺有较全面的认识，从而对原料药的制备工艺从 工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环 境保护和劳动保护等方面进行综合评价。
如何进行原料药的研发[可修改版ppt]
![如何进行原料药的研发[可修改版ppt]](https://img.taocdn.com/s3/m/0bb5e8303c1ec5da51e27023.png)
打通路线流程
中间体、成品
项目终止
小试合成
样品确 认
注册路 线评估
晶型确 认
项目是否继 续
工艺优化
中间体、成 品分析结果
注册路线确 认单
晶型评估报 告
项目节点报 告
打通路线（1） •合成研发人员
-按设计的路线实验，拿到产品 -确定合成步骤
• 以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、 成盐反应得到目标产物
路线设计概况
•路线设计实例 -盐类的选择 -合成路线选择-基因毒性风险 -中间体控制
路线选择案例-错误的盐（1）
• 概述 • 产品A为了避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在
完成所有的开发验证后，发现残留溶剂检测有2个 未知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可 能是溴甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对工艺进 行梳理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两 个遗传毒性物质。 • 溴甲烷：中间体用到的甲醇残留在成盐工序，与 氢溴酸反应产生； • 异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留 在成盐工序，与氢溴酸反应产生。
•分析人员 -前期中间体分析：NMR、Mass -反应进程监控：快速液相色谱通用方法 -原料、中间和成品：初步建立日常分析方 法雏形
打通路线（2） •晶型研发人员
-晶型筛选的工作越早启动越好 -晶型筛选样品来源
1. 小试合成样品 2. 外购样品 3. 以化合物专利赶样 4. 从制剂提取
工艺优化流程
-预评估产品的CQA并将CQA按重要性进行顺序 1. 合成步骤：难控制的杂质 2. 结晶步骤：颗粒度、晶型
-预评估杂质谱 1.合成的机理和各个中间体结构基本确定，可以初步 画出产品的杂质谱 2.根据杂质的合成难易情况和去除的难易情况，确定 杂质合成的先后顺序 -根据杂质的走向，研发与分析部门一起确定需要控的 步骤。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
原料药制备研究的基本内容
• 3、工艺数据的积累
在药物研发过程中，原料药的制备工艺研究是一个不 断探索和完善的动态过程，药物研发者需要对制备工艺反 复进行试验和优化，以获得可行、稳定、收率较高、成本 合理并适合工业化生产的工艺。在这个重复完善的过程中 ，积累充足的实验数据对判断工艺的可行性具有重要意义 ，同时也为质量研究提供有关信息。因此，在药物研发过 程中，研发者应积极主动收集有关的工艺研究数据，尽可 能提供充分的原料药制备数据的报告，并对此进行科学的 分析，作出合理的结论。充分的数据报告也将有利于药品 评价者对原料药制备工艺的评价。需要说明的是，数据的 积累贯穿于药物研发的整个过程。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求
• 2.3 内控标准
• 一般内控标准应重点考虑以下几个方面： • （1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述； • （2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺； • （3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段
• 1、确定目标化合物 通过文献调研、药效学筛选实验或其
它有关基础研究工作，确定拟研发的目标 化合物。 • 2、设计合成路线
根据目标化合物的结构特性，参考本合理、收率相对较高的合成路线。
原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段
• 4、结构确证 使用物理和化学方法，确证目标化合物
的结构（参见《原料药结构确证研究的技 术指导原则》）。 • 5、工艺优化
综合考虑原材料获得的难易程度、工艺 路线的反应条件、环保和安全、产品的纯 化等对生产工艺进行优化。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求
• 2.3 内控标准 由于制备原料药所用的起始原料、试剂
可能存在着某些杂质，若在反应过程中无 法将其去除或者参与了反应，对终产品的 质量有一定的影响，因此需要对其进行控 制，制定相应的内控标准。一般要求对产 品质量有一定影响的起始原料、试剂应制 订内控标准，同时还应注意在工艺优化和 中试过程中起始原料和重要试剂规格的改 变对产品质量的影响。
行定量或定性的描述； • （4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特
别的要求，如对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或 试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物 ，需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求； • （5）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行 研究，以利于对工艺和终产品的质量进行控制。 • 通常，在工艺稳定的条件下，所采用的起始原料、试剂的质量也应相 对稳定。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求
• 2.2 试剂和溶剂的选择 一般应选择毒性较低的试剂，避免使
用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应 对所用试剂、溶剂的毒性进行说明，以利 于在生产过程中对其进行控制，有利于劳 动保护。有机溶剂选择的详细内容参见《 化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导 原则》。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
原料药制备研究的基本内容
• 3、工艺数据的积累 工艺数据报告应包括对工艺有重要影响的参
数、投料量、产品收率及质量检验结果（包括外 观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关 物质、异构体、含量等），并说明样品的批号、 生产日期、制备地点。工艺数据报告一般分为临 床研究和生产两个阶段，可采用表格的形式进行 汇总。
原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段
• 6、中试研究和工业化生产 通过对中试和工业化生产工艺的研究
，确定稳定、可行的工艺，为药物进一步 研发提供符合要求的原料药。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
原料药制备研究的基本内容
• 1、工艺的选择
药物制备工艺选择的目的是通过对拟研发的目标化合 物进行文献调研，了解和认识该化合物的国内外研究情况 和知识产权状况，设计或选择合理的制备路线。对所采用 的工艺进行初步的评估，也为药物的技术评价提供依据。 对于新的合成化学实体，根据其结构特征，综合考虑起始 原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及 反应条件、反应的后处理、环保要求等因素，确定合理的 合成路线；或者根据国内外对类似结构化合物的文献报道 进行综合分析，确定适宜的合成方法。对于通过微生物发 酵或从动、植物中提取获得的原料药，经对原材料和工艺 过程的可控性分析，综合考虑成本、环保要求等，确定一 条产品质量可控、收率较高的工艺路线。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段
• 3、制备目标化合物 通过化学反应、生物发酵或其他方法
制备出质量符合要求的目标化合物，为产 品进行结构确证、质量控制等药学方面的 研究以及药理毒理和临床研究提供合格的 样品。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求 • 2.1起始原料的选择原则
起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标 准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺 的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质 、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量 控制方法；对具有手性的起始原料，应制订作为 杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时 应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有 一定的了解。