如何进行原料药研发

• 数据可以看出溴甲烷和异溴丙烷在API和制剂中残留 量都很高，此该项目由于产品选择了错误的盐而终 止。
2019/2/23
路线选择案例-高遗传毒性风险（1）
• 概述 企业合成吡格列酮经历了两条路线，从这 个项目可以一窥各个官方和制剂用户对遗 传毒性杂质逐渐重视的过程。 2005年开始研发并申报的工艺1，使用的 起始原料、中间体和试剂有7个后来被评估 为具潜在遗传毒性。除此此外，还有一个 潜在的遗传毒性杂质氯乙烷。
2019/2/23
• 重新开发方法控制，产品测定结果
杂质名称 溴甲烷 异溴丙烷 检测限 2.2ppm 1.6ppm 定量限 7.7ppm 5.3ppm
路线选择案例-错误的盐（2）
检测结果 API 44ppm 19ppm 对应制剂 薄膜包衣片：45.0ppm 片芯： 43.0ppm 薄膜包衣片：15.0ppm 片芯： 14.2ppm
如何进行原料药的研发
内容
• 立项 • 路线设计 • 打通路线 • 工艺优化、特性研究 • 放大 • 验证 • 持续改进 • 典型研发的缺陷性
立项 • 立项目标要清晰 • 市场、类别、时间 • 各公司都有自己的方式 • 重点 -研发要与市场相结合 -注册要与专利相结合 -立项要经过详细的论证 -立项完成后要有相应的记录和报告
路线设计-产品设计（2）
-与制剂剂型相关的物理性质
颗粒度 晶型、盐类-影响可压性、溶解性
-与稳定性相关
一般要求：室温状态能保存2年以上 特殊产品根据性质制定保存条件
路线设计概况:
• 参与人员：工艺研发、晶型研发、分析、注册、专 利 • 好的路线具有的特征 -经济性 -绿色安全 -起始原料商业化可得、性质稳定、质量可控 • 不同市场，可能采取不同的开发策略。 -各国家的注册法规有差异 -各国的专利法规有差异
打通路线（2） •晶型研发人员 -晶型筛选的工作越早启动越好 -晶型筛选样品来源
1. 2. 3. 4. 小试合成样品 外购样品 以化合物专利赶样 从制剂提取
工艺优化流程
优化工艺 设计优化方案 根据QTTP\CQA\杂质谱 确定关键工序 正交试验确认关键工 艺参数 工艺特性研究 质量研究
质量风险评估
路线设计流程
具体项目指标
设计合成路线
项目终止
专利确认
项目终止
注册确认
小试启动
路线设计-文献检索 • 对API性质的研究 -原研说明书的研究：溶解度，pKa,最大 剂量等信息 -专业数据库：如Dialog、Thomson -其他专利文献信息 • 对合成路线的研究 -各条路线、合成专利和文献报告
目的：列出各条路线的优缺点、检索专利状态， 为路线选择提供支持。
单因素试验确认参数 设计范围
破坏性试验确认工艺 的耐受性
质量风险评估
评估关键质量属性， 确认控制策略
工艺优化-概况（1）
•工艺优化约占整个项目50%以上的时间 •QbD贯穿整个研发过程，优化路线过程中的QbD会 以文件的形式体现出来 •主要工作 -通过减少生产周期和单元操作，将杂质最 小化、收率最大化并固定合成方法 -确定正确的晶型 -评估产品的工艺特性 确定产品的关键质量属性、关键物料属性、关键 工艺步骤、关键工艺参数之间的关系并制定各个步 骤的控制策略。
≤30ppm
≤30ppm ≤30ppm ≤30ppm ≤30ppm ≤30ppm ≤30ppm
路线选择案例-高遗传毒性风险（3）
在2010年以后，随着对遗传毒性的认识，客户和官方对于 存在遗传毒性杂质风险的产品越来越敏感。因此，企业重 新研发新的一条遗传毒性杂质少的合成工艺路线。
路线2包含两个遗传毒性杂质，一个是甲磺酰氯，另一个
路线选择案例-高遗传毒性风险（2）
• 杂质控制水平如下：
名称 来源 2009年前限度 2009年后限度 ≤30ppm
硝基吡咯
对氟硝基苯 氯乙烷 吡咯酯
中间体
物料 副产物 中间体
≤30ppm
≤30ppm ≤30ppm ≤30ppm ≤30ppm
氨基吡咯
硫脲 丙烯酸甲酯 亚硝酸钠
副产物
物料 物料 物料
打通路线流程
中间体、成品 小试合成
样品确 认
中间体、成 品分析结果
注册路 线评估
注册路线确 认单
晶型确 认
晶型评估报 告
项目终止
项目是否继 续
项目节点报 告
工艺优化
打通路线（1） •合成研发人员 -按设计的路线实验，拿到产品 -确定合成步骤 • 以X,Y开始，经缩合、上保护、氢化、水解、 成盐反应得到目标产物 •分析人员 -前期中间体分析：NMR、Mass -反应进程监控：快速液相色谱通用方法 -原料、中间和成品：初步建立日常分析方 法雏形
是甲磺酰氯与乙醇的反应副产物甲磺酸乙酯。 自2011年开始，新的客户以及老客户均陆续采用工艺2代 替工艺1。
路线选择-控制策略
• 产品C开发初期，为了控制成本，成品前4步的 中间体全是油状物或者不分离直接向后反应。 • 存在问题： 中间体中含有大量的溶剂、杂质残留（超过 2%的杂质有9个）。 杂质谱混乱，无法解释其控制策略，注册文件 描述非常难度。 综合评估后，将其中的两个中间体提纯拿出固 体；另两个中间体按不分离的中间体的方式加 中间控制，产品顺利注册成功。
路线设计-产品设计（1） •目的：评估目标产品的质量概况 •-QTTP(Quality Target Product Profile) •对于API来说，QTTP一般关注以下几点 •-与API化学性质相关
• 杂质：有机杂质\残留溶剂\残留试剂 -大于定量限的杂质，不能高于原研 -其他：符合既定药典或者ICH要求 • 含量：98.0%-102.0% • 其他指标：外观、鉴别、重金属、水分、干燥 失重、炽灼残渣、等等
路线设计概况
•路线设计实例 -盐类的选择 -合成路线选择-基因毒性风险 -中间体控制Fra Baidu bibliotek
路线选择案例-错误的盐（1）
• 概述 • 产品A为了避专利，一开始开发了氢溴酸盐，在 完成所有的开发验证后，发现残留溶剂检测有2个 未知杂质峰没有归属，经GC-MS确定后，认为可 能是溴甲烷和异溴丙烷，回过来再重新对工艺进 行梳理，确定工艺合成路线中可能会产生以下两 个遗传毒性物质。 • 溴甲烷：中间体用到的甲醇残留在成盐工序，与 氢溴酸反应产生； • 异溴丙烷：中间体精制过程中用到的异丙醇残留 在成盐工序，与氢溴酸反应产生。