附红细胞体病

目前抗附红细胞体病制剂的临床效果分析及新药研制思路

吕仁序1郭丽2张守富3唐丽丽4

附红细胞体（EH）病的研究中未知的因素很多，但其在畜禽养殖业及兽医临床上的危害却是不容忽视的。由于本病在各种养殖动物及野生动物中的流行，造成动物机体免疫抑制、繁殖障碍、低出生成活率、隐形感染急性发作的高致死、致残率、以及人群感染后医院对比病的误诊和漏检。笔者认为，附红细胞体病是当前人畜共患病中危害最严重的疾病。自1927年发现本病以来，疫苗免疫研究没有突破，药物防治是主要手段之一。本文试就现阶段临床用药的药理学基础及临床分析，寻找防治本病新药研制的思路。不当之处，乞同行指正。

1 临床用药理论及用药得失。

1.1 三氮脒类：

附红细胞体病的病理变化是导致患病动物低血糖，酸中毒，溶血性贫血及黄疸。奶牛按5mg/kg 体重，猪按7.5mg－12.5mg/kg体重用药后，使机体在一段时间内血糖更低，导致附红细胞体营养缺乏，浆泡破裂而死亡。1999年至2000年时，三氮脒效果显著，用药4h即见泡体破裂，后药效明显降低。而毒副作用却越来越明显。

按说明书用药，少数奶牛可出现流涎、肌肉震颤、腹痛腹泻；每天一次，连续用药2～3次后，5％～10％的奶牛可能出现心悸，心肌扩张，反刍无力或不反刍，瘤胃虚胀，重症病例甚至5～8天不反刍，卧地不起，肌无力，血便，救治不及时可导致死亡。猪则在用药1～2次后表现为全身出血倾向，尤其以四肢末端、腹下、耳及尾部最严重，食欲减退，早产。

1.2 盐酸吖啶黄（锥黄素、黄色素）

古老的吖啶染料衍生物，3～4mg/kg体重用于牛的焦虫病防治，3mg/kg，用于猪，必须静注。近年又将其用于附红细胞体病治疗。间隔24h～48h用2次。对于附红细胞体病伴有发热的病例，可在8～12h内降温，缓解临床症状。并使末梢血管中虫体明显减少。但多在2－3个月内复发。

本品静注后10－20分钟，个别牛剧烈腹痛泄粪如水。肌肉震颤、卧地不起。经2～3h后缓解，排黄绿色尿液。

牛两次用药以后或一次剂量稍大（5mg/kg）,40～45％的牛发生心肌损伤。心动过速达120次/分钟，肌无力；5～10％的奶牛也有心脏扩张、前胸及颌下心性水肿、静脉怒张现象，以致大液体都无法输入。泌乳停止，经抢救不死，也往往在1－12个月内食欲不振，心博间歇，泌乳量恢复极慢，且达不到用药前水平。

1.3 914A（复方氨基乙黄酸，乙基胆酸）

本产品使用人们对抗梅毒螺旋体药物914（新胂凡纳明）的信任度，用胆酸与解热药配伍，加上一个A字，误导成914的新型制剂。0.2ml/kg，48～72h一次，连用2～3次。可以在较短时间内退热，使患畜临床症状改善。但对附红细胞体的治疗效果并不好，复发率100％；心脏损伤严重，诱发急性心肌炎，末梢神经炎，少数动物卧地不起，皮疹或脱毛。多转归死亡或急宰。临床上此药已经少用。

1.4 胂制剂：

无机胂以雄黄、雌黄、信石、白砒等形式存在，主要成分三氧化二砷和五氧化二砷均属于毒药。有机胂则毒性极小或无毒。

胂制剂进入机体后，与细胞酶体系中的巯基结合，影响氨基酸的代谢，降低糖代谢水平，阻碍糖元异生。使产热减少，体消耗降低，使外周毛细血管舒张。临床上可见皮肤红润，食量减少，抗寒冷，生长速度加快。

胂制剂对血液原虫，如梅毒螺旋体、阿米巴、附红细胞体、疟原虫，体表寄生虫螨等有毒害作用，影响其蛋白质合成而死亡。有机胂制剂：阿散酸120mg/kg饲料，连喂7－10天，改为60－80mg/kg饲料连喂10天；或洛克沙胂60mg/kg饲料，连喂10天，改为40mg/kg饲料连用10天。可以使附红细胞体

100％消灭。用药一个疗程，可使猪、牛半年之内维持临床健康状态。或在大型猪场中每月一次，用洛克沙胂40～60mg/kg饲料，连喂10天，可使猪场附红细胞体发病率降为零。

有机胂制剂对怀孕母畜慎用；经胃肠作用后从粪便排出的胂盐环境污染问题，公共卫生问题成为本质剂的最严重问题。

1.5 四环素制剂

经试验应用，盐酸多西环素，盐酸土霉素，使当前临床上制剂最多，效果确实的产品。

此类制剂进入机体，与核糖体30s亚基特异结合，阻止氨基酰－tRNA联结，从而抑制病原体肽链延长和蛋白质合成。此外，可改变病原体膜通透性，导致胞内重要物质外漏，迅速抑制DNA复制，高剂量有杀菌作用。

盐酸多西环素注射液：牛、猪3～5mg/kg体重；马、兔不用；犬、猫5～10mg/kg；禽25mg/kg，隔日一次深部肌注连用2～3次。

盐酸土霉素多制成20％油佐液，牛、猪20mg/kg体重可以杀灭附红细胞体，5～10mg/kg可改善症状，但易于复发。一次所需药量分几点，深部肌肉注射，牛每点10ml左右，猪每点5ml左右；注射浅表或药量过于集中一点，可引起局部剧痛，肿胀以至于形成化脓性包块，经久不消。四环素类制剂，间隔2～3天注射1次，连用4～5次效果才能令人满意。

此类药物的毒副作用较轻微，但局部疼痛，可以影响奶牛的采食及反刍，24小时左右缓解。

盐酸土霉素按0.1％添加到犬猫及特产皮毛养殖动物饲料50kg中，连用10天，对这些动物的群治效果确实。猪可应用土霉素钙，用量用法同上，有效，同时能增加猪采食量。

1.6 喹诺酮类

市面上有2％培氟杀星溶液，肌注或静注，猪、牛、羊每公斤体重0.1ml～0.2ml，一日二次，连用2～3天，有短期效果，极易复发，毒副作用轻，犬猫按上量应用可缓解症状，但不治弓形体病。

1.7 磺胺间甲氧嘧啶或其TMP复方制剂

当三氮脒黄色素的毒副作用被人们逐渐认识后，磺胺间甲氧嘧啶制剂以“附特”、“红弓链”等名字上市。据笔者试用体会，能治疗弓形体病是其优势，而对附红细胞体病的治疗效果与盐酸土霉素或强力霉素相比则稍差。

10～20％的磺胺间甲氧嘧啶溶液，家畜每次0.1～0.2％mg/kg，48小时一次，深部肌肉注射或缓解静滴，忌与酸性液配伍。

寒冷时药液粘稠、结晶、吸出药液及注射均困难。用药局部剧痛及易形成肿块，引起大面积肿胀是本药的弱点，注射后动物厌食，减奶明显，时本品推广中的难点。

2 附红细胞体病临床治疗特点给新药研制的启示。

2.1 制剂药理与临床症状结合：

2.1.1 机体患病后低血糖、酸中毒。三氮脒则以造成机体低血糖而杀虫治病，对于重症病畜，这种治疗方法实属夺命疗法。当病畜附红细胞体附着率高，红细胞损伤严重时，三氮脒一次注射常规剂量，就使患畜临床症状急剧恶化，对药理作用不了解的人往往继续用药甚至加大剂量用药，往往2～3次用药可致患畜于死命。

黄色素静注，也发生类似的结果。虽经临床上大剂量输给葡萄糖，补碱进行抢救，有时能使患畜不死，但严重的心脏损伤，末梢神经炎及微血管损伤，又继发心肌炎、肌无力，胃肠机能减弱，奶牛及母猪泌乳停止等，最后转归为死亡或急宰。

2.1.2 盐酸土霉素、强力霉素制剂：经近5年临床试验证明，盐酸土霉素注射剂量20mg/kg体重·次，强力霉素10mg/kg体重·次，方能杀灭血液中光学显微镜（400－600倍）可见虫体，低剂量时，可以缓解临床症状，还要复发。而市售制剂标示剂量0.1ml-0.2ml/kg体重，如20％制剂尚可，10％制剂则不能根治。因此，提高剂量，解决肌注时的疼痛反射，是此类药物的改进方向。

2.1.3 杀焦虫药及抗症药用于治疗附红细胞体病