碳青霉烯类抗生素耐药机制介绍

碳青霉烯类抗生素耐药机制介绍
碳青霉烯类抗生素一种非典型beta-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强以及对beta-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，对控制耐药菌、产酶菌感染及免疫缺陷者感染发挥着重要作用。

其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。

研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对beta-内酰胺酶高度的稳定性。

碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。

哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。

青霉素结合蛋白（PBPs）是存在于细胞浆膜上的蛋白，分两类，一类具有转肽酶和转糖基酶的活性，参与细胞壁的合成，另一类具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。

近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的作用靶位，亚胺培南与PBP2的亲和力很强，结合后阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解，而且其作用很少受接种菌量（PH5.5～8.5）的影响。

美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。

国内已经上市的品种有亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，法罗培南，厄他培南，比阿培南。

抗菌药物出现，总是伴随着细菌耐药性的产生，碳青霉烯类抗生素虽然刚开始使用时，细菌的耐药性相当低，对常见病原菌的敏感率很高，
但碳青霉烯类与其他抗菌药物一样，在临床应用后即出现耐药菌株。

目前临床上已出现亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类药物的耐药菌株。

细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的机制主要有以下几种：
1.外膜孔蛋白减少或丢失伴高水平beta-内酰胺酶的持续产生
外膜的通透性对药物进入菌体至关重要，抗生素可以通过通道蛋白直接扩散进入胞内，并到达菌体内的相应作用部位，从而达到抑菌或杀菌的作用。

外膜蛋白的表达缺失或减少时阻止药物顺利到达菌体内，可以使碳青霉烯类药物MIC值升高，当合并产ESBL或ampC酶时则使细菌对碳青霉烯类药物产生高水平耐药。

2.碳青霉烯酶产生
碳青霉烯酶是指所有能明显水解亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类抗生素的beta-内酰胺酶。

BUSH-JM分类方法根据生化特征或氨基酸序列的同源性性将beta-内酰胺酶分为4类。

第一类为头孢菌素水解酶（Amp-C酶），由染色体介导；第二类为青霉素酶和超广谱酶，其中2f亚群是由沙雷菌属与肠杆菌属产生的非金属碳青霉烯酶；第三类为可水解碳青霉烯抗生素的金属酶，为碳青霉烯酶；第四类为其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶。

Ambler分类方法根据于beta-内酰胺酶的特殊性、动力学参数及其基因的核苷酸序列，将beta-内酰胺酶分为A、B、C、D四类。

其中A、B、D三类为碳青霉烯酶。

A类为丝氨酸酶，活性部位为丝氨酸残基，属于Bush分群中的2f亚组。

包括阴沟肠杆菌和黏质沙雷菌种由染色体介导的NMC-A、IMI、SME以及肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌中质粒介导的KPC、GES酶。

这类酶都是青霉素
酶，他们对亚胺培南的水解活性强于美罗培南，可引起青霉素类、氨曲南、碳青霉烯类耐药。

B为金属酶，属于BUSH分类的3组，活性部位为半胱氨酸残基，是一种需要金属离子发挥活性的beta-内酰胺酶，是由blaIMP、blaVIM、blaSIM基因编码的IMP型金属酶、VIM型金属酶和SIM型金属酶，可被EDTA抑制，染色体介导或质粒介导，存在于多种不同革兰阳性或革兰阴性菌种。

金属酶均可明显水解亚胺培南，能水解除单环类抗菌药物以外的绝大多数beta-内酰胺类抗菌药物。

D类酶为苯唑西林酶（OXA型酶），通常对苯唑西林、甲氧西林和氯唑西林的水解作用强于青霉素G。

该类酶主要见于不动杆菌，目前已发现9种（OXA23-OXA27、40、48、49、54），它们对碳青霉烯类和广谱头孢菌素水解作用相对较弱，常合并膜通透性下降。

3.药物作用靶位的改变，青霉素结合蛋白改变
青霉素结合蛋白（PBP）在细菌细胞内膜上的具有催化作用的酶（转肽酶、羧肽酶和内肽酶），在细菌细胞壁的合成中线形高聚物在转肽酶的催化下形成网状细胞壁。

碳青霉烯类抗菌药物与PBP结合紧密，抑制转肽酶的活性而显示出很强的杀菌活性。

当PBPs基因发生变异导致PBPs数量或构型发生变化时，碳青霉烯类药物无法与PBPs结合，从而导致耐药的出现。

外膜蛋白缺失、碳青霉烯酶的产生、PBPs的改变是细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制，近年来，碳青霉烯类抗生素耐药菌株的报道日渐增多，耐药菌的出现是抗菌药物广泛而不合理应用的结果，加强耐药监测，深入研究细菌耐药机制以及进一步对抗生素应用进行管理都是我们今后工作的重点。