从 GMP 角度谈药用离心机

从ＧＭＰ角度谈药用离心机

药品生产行业在积极贯彻ＧＭＰ的同时，为医药工业生产服务的制药装备行业相应提出了《制药装备符合药品生产质量管理规范的通则》等指导性标准，以配合规范的实施。这里制药装备所提出的“符合”与制药行业的“贯彻”表达出制造方和使用方两者有着不“符合”就不能很好的“贯彻”，要“贯彻”就必须“符合”的不可分割的联系。在讨论分离机械产品符合ＧＭＰ问题前，先了解一下制药行业ＧＭＰ的实施情况，再从制药装备产品符合ＧＭＰ角度来探讨分离机械符合ＧＭＰ的问题。

１制药行业实施ＧＭＰ的概况

ＧＭＰ源自１９６２年美国ＦＤＡ为保证药品生产质量的管理需要应运而生的，１９６９年世界卫生组织（ＷＨＯ）将ＧＭＰ推向了世界，我国在１９８８年公布ＧＭＰ后又先后进行了两次修订，ＧＭＰ真正得到广泛重视和强化实施是在１９９８年修订以后。ＧＭＰ在制药行业里有着很强的权威性和约束性，其强制贯彻的力度之大前所未有，国家和企业都投入了相当巨大的精力、财力、物力和人力，国内未取得药品ＧＭＰ认证的企业被叫停；通过ＧＭＰ认证的药品生产企业，其设施、设备、工艺技术等被大幅更新，生产环境、生产条件得到了比较彻底的改变，药品生产安全和药品质量有了明显的提高，对药品生产企业可以说经过的是脱胎换骨的变化。从ＧＭＰ的贯彻情况来看，我国现在实行的ＧＭＰ是以世界卫生组织ＷＨＯ推荐给各国指导实施的“国际化”范本为基础制而定的，与美欧等发达国家实行的ｃＧＭＰ又称动态药品生产质量管理规范）还有着较大差距，关键是静态过程管理和动态过程管理的区别。就目前我国ＧＭＰ的实施水平而言，只能说明我国药品的生产管理与国际接上了轨，在国际贸易中我国的“ＧＭＰ认证”还尚缺乏发达国家的认可，所以ｃＧＭＰ就成为我国药品生产管理转向全过程质量控制与更为有效的实施目标。２００６年国内出现的“欣弗”事件，是某药企不严格贯彻灭菌规程的一个典型事例，因此迫切需要ＧＭＰ朝着“治本”方向深化，国家也正在加大整治力度，２００６年国家药品监督专项行动收回８６张ＧＭＰ证书，有些企业受利益驱使，取证中出现借用设备或仪器应付，过后又停用，其危及公众用药的安全。目前，国内中药、兽药、食品行业也都在采用ＧＭＰ的管理方法，据悉国家食品药品监督管理局已有组织制定ｃＧＭＰ的考虑。因此，“十一五”期间制药行业还将面临质量管理的再次上台阶。

２符合ＧＭＰ是制药装备发展的基本原则

药品的生产和生产质量与制药设备的因素息息相关，ＧＭＰ的意义是把影响药品生产质量的人为差错减到最低，防止一切对药物的污染、交叉污染和使药品质量下降的发生，确保药品安全和生产质量的万无一失，因此决定了制药装备的发展也必须符合这个原则。

制药设备在作为药品生产手段的同时，又是不可忽视的污染因素之一。美ＦＤＡ曾针对污染输液所至触目惊心的药难事件（即发生在２０世纪６０年代一度频频爆发的败血症案）展开调查，得出的结论出乎意料，并非是企业没做无菌检查或违反药事法规，而是在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计的缺陷以及生产过程的偏差，导致如：（１）设备上的压力表及温度显示与实际部位的需要并不一致而未达到灭菌要求；（２）设备密封缺陷导致药品再次受污染等。另外出现问题还涉及制造设备的材料、所使用的介质、设备的结构（防静电、防爆、密封、润滑、清洗结构）、操作方法以至设备排放（散尘、散热、废气、废水）等。由于制药加工设备的设计、制造、使用等环节都可能存在引发污染和交叉污染的潜在危险，ＦＤＡ将其原因归结为“过程失控”，故提出对药品生产环节进行管理和对生产设

备进行验证的规定，诞生了ＧＭＰ，使制药用设备区别于一般用途机械而处在受监控的状态，这是ＧＭＰ对制药生产设备的明确观点。鉴于ＧＭＰ有对制药设备的专门要求，以及制药设备所涉及的各种药物性状（热敏性、黏附性、吸湿性、挥发性、反应等）、剂型（膜剂、膏剂、栓剂、气雾剂、输液剂、片剂、胶囊微丸剂等）、制药工艺方法或过程（反应、结晶、发酵、蒸馏、萃取、分离、浓缩、真空及微波干燥、筛分、湿热及干热灭菌、粉碎、切制、选别、洗烘、润炒、药用纯水及纯蒸汽制取）等，使得制药装备成为一个跨学科、融合多领域技术、多元化产品的特殊性行业。目前，在制药企业中都设有ＧＭＰ验证的专门组织或机构，设备验证已成为制药企业在设备购臵或投用前进行的例行工作，并正在成为对质量更具说服力的一种市场认可方式，无形中成了使用方选择、评价制药机械产品的一种手段。验证驱使装备制造企业间的产品竞争更加激烈，使制造方不得不关注自己产品的性能和水平，设备的验证让企业感受到了产品生产与市场的接轨和ＩＳＯ所提出的社会。

责任标准的内涵。

为引导制药装备行业内ＧＭＰ的开展，行业相继制定了《制药装备符合药品生产质量管理规范的通则》、《制药机械（设备）验证导则》等指导性标准。随着ＧＭＰ的发生，产生了ＵＲＳ（用户需求标准）、ＣＩＰ（在位清洗）、ＳＩＰ（在位灭菌）、ＴＴＷ（穿墙隔离技术）、无尘对接传递系统、不见阳光的结构等许多新的设计方法和新的行业术语。ＧＭＰ对制药设备的要求基本可归纳有以下方面：

（１）净化、清洗和灭菌方面：净化，对设备来讲包含两层意思，即设备自身不对生产环境形成污染及不对药物安全构成威胁；清洗和灭菌，设备的在位清洗和在位灭菌技术（指系统或机构在原安装位臵不作任何移动和改变条件下进行清洗或灭菌的功能）是有效控制交叉污染的方法，但需设备结构上与控制上的技术支持。

（２）材质、外观和安全设计方面：制造设备的材料不得对药品性质、纯度、质量产生影响，应无毒、耐腐蚀且不与所接触物质发生化学反应，不产生吸附作用，不产生微粒；外观的简洁是达到完全清洗或清洁目的的前提条件；安全保护也包含了两层意思，一是从药物安全讲，设备不得使药物性质和质量发生改变；二是设备操作和运行的安全及保护性能。

（３）结构设计方面：设备中机械动力构件与物料等接触的情况很多，常常又是结构设计上很难处理的（如粉体混合、动轴密封等与药物接触部分的不良结构极易形成污染）。此外，还涉及到简洁和光滑设计、润滑结构和润滑剂的选择、局部百级空气层流净化、设备使用中自身因素对环境和药物的影响与威胁等方面，都是结构设计须十分注意的。

（４）在线检测、控制和验证方面：在线检测、控制是满足安全和连续化生产的条件，需要数显、分析、记录、程控、报警等先进技术的应用。验证是对制药设备质量进行系统确认的有文件证明的活动，其包括设计确认、安装确认、运行确认和性能确认４个阶段，使用方对设备要经过以上验证，合格后方可投入使用，制药装备制造方在研发阶段就必须注重产品设计要符合ＧＭＰ。

（５）相关公用工程方面：设备不是独立存在的，制药设备所用介质（水、气、汽等）和设备发散因素对药品生产的安全也有着不可忽略的影响，同样，也涉及到与制药设备配套设施、设备的接口（工艺口、验证口、取样口、检修口等）。

面对ＧＭＰ，希望制药设备设计满足药品安全生产“零缺陷”的要求，有些要求对于机械结构设计来说近于苛刻。诸如：（１）容器内零部件结构应无滞留物料的死角；（２）动轴的密封不得向物料一侧渗漏；（３）如何实现ＣＩＰ与ＳＩＰ；（４）减少工序暴露；（５）避免工艺上、传递上或设备操上所产生的交叉污染；（６）实现连续化、无菌化“不见阳光”的密闭生产系统；（７）防止人为差错。从ＧＭＰ对制药设备的严格要求来讲，给了制药装