双膦酸药物治疗选择(2)

去卵巢大鼠治疗32周后近端胫骨干骺端Micro-CT图像
Gasser JA, Green JR. Bone. 2002;30(3):41S.
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唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用 具有更高的治疗比
化合物
唑来膦酸 利塞膦酸 帕米膦酸 阿伦膦酸 伊班膦酸 氯屈膦酸 依替膦酸
体外颅骨测量：抑制重吸收 vs 矿化作用
HORIZON-Recurrent Fracture Trial
随机、双盲、安慰剂对照试验 2127 男性和女性, 148 临床研究中心, 23 国家
治疗 一年注射一次唑来膦酸或安慰剂 起始负荷剂量维生素 D 50,000–125,000 IU 钙剂 1000–1500 mg/d; vitamin D 800–1200 IU/d
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唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐
体外相对抑制强度，骨培养
动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的100-850倍
唑来膦酸
10 3
伊班膦酸盐
利塞膦酸盐
10 2
奥帕膦酸盐
阿仑膦酸盐
101 氯屈膦酸盐
帕米膦酸 Neridronate
10 0
羟乙双膦酸盐
R = 0.97
10 0
10 1
10 2
帕米膦酸 阿伦膦酸
膦酸基团是药物与骨组 织羟基膦灰石结合的关 键部位，决定药物的生 化特性
R1 = –OH, R2 = –CH2
利塞膦酸
N
R1 = –OH, R2 = –CH2 N N 唑来膦酸
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双膦酸药物—不同的 R2 侧链结构
唑来膦酸
N
O OH
N
P
O C OH
P OH
HO OH
阿伦膦酸
O OH
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HORIZON- Recurrent Fracture Trial
一年一次给予唑来膦酸5mg
主要终点 - 降低髋部脆性骨折后手术治疗患者新发骨折风险 次要终点 -- 降低临床椎体、髋部以及非椎体骨折风险
-- 治疗12、24个月增加非髋部骨折人群全髋、股骨颈BMD
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0 CLO ETD RIS IBA ALN ZOL
rhFPP 合成酶2
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
ALN IBA RIS ZOL
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单次静脉注射人类的等效剂量 对于骨组织微结构具有保护作用
成人唑来膦酸 5mg的等效剂量
SHAM
OVX
4 µg/kg 20 µg/kg 100 µg/kg
10 3
10 4
10 5
10 6
高钙血症小鼠体内相对抑制强度
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
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唑来膦酸：关键药理学特性
体外研究：骨表面的强结合力
最强的结合率 最低的脱离率
体外研究：强大的FPP合成酶 抑制作用
最强的抗吸收作用 最低的用药剂量 一年仅需用药一次
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聚焦循证 共享进展 付诸实践
---------双膦酸药物的治疗选择
内容
双膦酸药物作用机制
循证医学1. HORIZON研究 —唑来膦酸与安慰剂对比
循证医学2.唑来膦酸与利塞膦酸比较
循证医学3.唑来膦酸与阿仑膦酸对比
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双膦酸药物作用机制
通过抑制破骨细胞-----抑制骨吸收 双膦酸药物与骨矿盐羟基磷灰石(Ca2+)有高亲和力 双膦酸药物与骨表面羟基磷灰石长期结合，仅在破
1. Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. 2. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.
IC50 (mM)
KL (L/mol x 106)
4 与羟基磷灰石的结合力 1
3
2
1
H2N
P
O C OH
P OH
OH OH
利塞膦酸
O OH
P N O C OH
P OH OH OH
伊班膦酸
CH3 O OH
N
P
O C OH
P OH OH OH
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双膦酸药物作用机制 --- 抑制破骨细胞
HMG-CoA
他汀类药物
X
甲羟戊酸
含氮双膦酸药物抑制FPP合酶，从而阻止小分 子鸟苷三磷酸酶信号蛋白的异戊烯化，而后者对 于保证细胞的功能和存活都是必需的。
随访四次，分别在治疗后第 6, 12, 24,和 36 个月
Lyles KW, et al. N Engl J Med. 2007. [e-publication 10.1056/NEJMoa074941]
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唑来膦酸5毫克-----总死亡率降低达28%
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唑来膦酸在骨组织循环的可能机制
•唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力:
迅速吸收
BP
低脱离
BPห้องสมุดไป่ตู้
BP
通过循环强大的再吸附 作用
注射后几个月内组织液 中仍可检测到双膦酸类 药物
BP
BP
BP
高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨表面附近
R.G.G. Russell / Bone 40 (2007) S21–S25
牛龙牛儿醇焦磷酸酯
FPP X 合成酶
法尼酯焦磷酸 (FPP)
胆固醇
牻牛儿基牻牛儿基焦磷酸 (GGPP)
被单核细胞吸收可能会引起 急性期反应
Ras S Rho S Rab S
1. Rogers MJ, Frith JC, Luckman P, et al. Bone. 1999;24(suppl ):73S-79 2. Coxon FP, Helfrich MH, Larijan B, et al. J Biol Chem. 2001;276:48213-48222.
骨细胞进行骨吸收时，从骨表面被移除。
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双膦酸类药物的功能基团
当R1 基团是羟基时，可以增加药 物与骨的结合力
R1
O OH
P OH
R2 基团决定的是药物抗骨 吸收能力，以及与羟基磷灰 石的结合力
C
P OH
R2
OH
O
R1 = –OH, R2 = –(CH2)2NH2 R1 = –OH, R2 = –(CH2)3NH2
抑制骨吸收
抑制矿化
IC50 (μM)1
0.002 0.01 0.2 0.05 0.02 0.4 4.0
IC50 (μM) 2
30 6 100 20 8 50 10
治疗比
15,000 600 500 400 400 125 2.5
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 2. Data on file, Novartis.