胰岛B细胞去分化
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Ashery —Padan R，Marquardt T，Zhou X ，et a1． Pax6 activity in the lens primordium is required for lens formation and for correct place— ment of a single retina in the eye[J]．Genes Dev，2000，14 (21)： 2701—271l
• 糖尿病患者血糖升高的原因之一是β细胞发 生去分化后一部分再分化为a细胞，胰高血 糖素阳性细胞增加了68% 。 • 通过线性回归分析发现：单个胰岛-葡萄糖 诱导的胰岛素分泌功能与去分化评分呈负 相关，说明胰岛β细胞去分化程度越高，胰 岛素分泌功能下降越明显。
五.B细胞功能有无逆转的可能?
• 虽然去分化的β细胞具有转化或分化的特性，但并 未有退行性改变及凋亡，因此去分化的β 细胞能 否逆分化并重新具有内分泌功能成为研究热点。 • 一些学者认为T2DM高血糖状态是由于胰岛 β细胞 超负荷分泌导致 β细胞“筋疲力尽”所致，可以 通过外源胰岛素治疗让β细胞得到充分“休息”来 恢复细胞功能。在高血糖的压力下，胰岛 β细胞 并没有死亡，只是短暂的失去了功能，在驱除高 糖毒性后，β细胞可以在很大程度上得到恢复。
• 细胞分化的调控可以在不同的水平上进行 ，即转录水平、翻译水平以及蛋白质形成 后活性调节水平等。 • 转录水平的调控是通过转录因子结合在某 基因上游特异核苷酸序列上调控其基因的 转录。 • β细胞包括3种必需的转录因子，即叉头转 录因子O1（FoxO1）、NK6 转录因子相关1 （NKX6.1）、肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系 物A（M AFA)）。
二.细胞分化的基本概念
• 在个体发育中, 细胞的后代在形态、结构 和功能上发生差异的过程称为细胞分化 (differentiation)，其本质是基因选择性表 达的结果，即基因表达调控的结果。 • 细胞分化的关键在于组织特异性基因在时 间、空间上的选择性表达，导致特异性蛋 白质的合成。 • 细胞分化是基因选择性表达的结果。
Guariguata L．Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035[J]．Diabetes Res Clin Pract，2014， 103(2)：137-149．
既往认为 • 胰岛 β细胞衰竭是外源性胰岛素需求不断增 加的病理基础。有学者认为胰岛 β细胞功能 衰竭由于期凋亡增加，导致总胰岛β细胞数 量减少。 • 胰岛 β细胞的再生功能较差，因此，凋亡增 加是其数量减少的主要因素。导致胰岛 β细 胞凋亡的分子水平因素众多，主要的机制 包括：糖毒性、脂毒性、胰淀粉样变等。
• 动物研究发现，去分化后的胰岛β细胞可转 化为具有多项分化潜能的内分泌前体细胞或 分化成其他类型的胰岛细胞如a、ð ：及PP 细胞 ，从而导致体内胰岛素分泌减少及胰 高糖素分泌增加，最终导致血糖升高。
• Cinti等研究结果发现，在T2DM 患者胰腺 组织中ALDH1A3为对照组的3倍，ALDH1A3是 胰岛 β细胞前体细胞标志物，大量存在于人 类胚胎期的胰腺中，T2DM患者胰腺组织中 ALDHIA3明显增多，再次肯定了胰岛 β细胞 发生了去分化。
正常情况下，细胞的分化是不可逆的
有丝 分裂
受精卵
细胞 分化
肌肉 细胞
有丝 分裂
受精卵
细胞 分化
肌肉 细胞
衰老、死亡
生物体的正常发育，是细胞在分化过程受到 高度精巧的严格控制下发生的
亲代细胞 分裂 子代细胞 分化 组织细胞
衰老、死亡
• 分化细胞具有以下四个特点：
①个体中所有不同种类细胞的遗传背景完全一样。 ②分化细胞彼此之间在形态、结构、功能方面的不 同是由于其拥有不同的蛋白质所致。 ③细胞分化中最显著的特点是分化状态的稳定性。 ④虽然细胞分化是一种相对稳定和持久的过程, 但 是在一定的条件下, 细胞分化又是可逆的。
• Cinti等近期研究发现正常对照组FoxO1分 布在β细胞的胞浆中，NKX6.1分布在胞核内 ；糖尿病组FoxO1逐渐从胞浆中消失， NKX6.1由胞核内逐渐转移至胞浆中，两种 转录因子的表达均明显下降，且β细胞不再 具有胰岛素分泌功能。FoxO1的减少和 NKX6.1由胞核转至胞浆中体现了β细胞去分 化的特征。
八 中枢神经递质功能障碍
• 下丘脑对血糖的调控紊乱
下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中 发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的 人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核 和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大 抑制的时间明显延迟。
• DeFronzo教授将所有这些影响2型糖尿病高 血糖形成的因素称为糖尿病 ----生理病理 “恶兆八重奏” • “八重奏”进一步揭示了2型糖尿病病理生 理的复杂性,为临床用药带来了新的思考
• 对叉头转录因子O1（FoxO1）敲除小鼠世系 追踪法发现其 β细胞发生去分化而不是丢失 ，去分化后的细胞转化为具有多项分化潜 能的内分泌祖细胞样细胞，失去其特异性 的细胞表型和内分泌能力，最终导致胰岛β 细胞功能下降。
• 多种机制均可引起β细胞去分化，如氧化应 激、内质网应激和缺氧应激，进而导致 β细 胞功能减退，其与β细胞上FoxO1活性降低 直接相关。 • FoxO1的失活和降解，促进了β细胞的去分 化，加速了T2DM 的发生发展。
不协调的四重奏——脂代谢紊乱
• 脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解 作用增强，游离脂肪酸（ FFA）释放入血增多， 成为T2DM的第4种病理生理机制 • FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位, 它能够引起： β细胞胰岛素分泌缺陷 增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取
精粹的五重奏——肠促胰素 （GLP-1）作用减弱
• 一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分 化细胞现象称转分化（transdifferentiation） • 转分化经历去分化（dedifferentiation）和再 分化（Redifferentiation）的过程。
转分化与再生
● 一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞现
象称转分化（transdifferentiation）。 转分化经历去分化 （dedifferentiation）和再分化（Redifferentiation）的过程。
• 糖尿病的患病率在全球范围内迅速上升， 预计到2035年糖尿病患者人数将增加到 5.91亿，其中9O％为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。 • 众所周知胰岛β细胞功能减退是T2DM 的主 要病因之一，当确诊T2DM时胰岛 β细胞功能 大约仅为正常的5O%，
• 由此，Wang等提出 β细胞去分化有可 能是可逆的，其极有可能是在各种应 激作用下的一种应对方式，在应用胰 岛素治疗后去分化的β细胞可逆分化， 并重新具有内分泌功能。
• 2014年Wang等也发现，胰岛β细胞去分化是可逆的 ，在给予胰岛素治疗后，已去分化的细胞可重新 分化为成熟的具有分泌功能的胰岛β细胞。而经胰 岛素治疗的K-GOF糖尿病小鼠 β细胞功能可逐渐恢 复，胰岛素分泌量较前明显增多。在应用胰岛素 之前糖尿病小鼠胰高糖素免疫反应阳性区域明显 增加，血浆胰高血糖素水平升高；但经过胰岛素 治疗后胰高血糖素得到大幅度逆转，分泌胰岛素 量增加而且磺脲类药物的疗效也明显增强，在应 用胰岛素之前被标记为去分化的细胞也恢复正常 。
• NKX6.1是一个特异表达于成熟 β细胞的转录 因子，对 β细胞的发育、终末分化和功能起 着重要的作用。 • Sander等发现敲除NKX6.1的转基因小鼠其 功能性 β细胞减少9O%以上。
Taylor BI ，Liu FF，Sander M．NKX6．1 is essential for maintaining the functional state of pancreatic 8 cells[J]．Cell Rep，2013，4(6)：1262—1275．
糖尿病治疗的新希望
2型糖尿病胰岛β 细胞去分化的研究进展 第三军医大学西南医院 内分泌科
2型糖尿病发病机制新进展
一.糖尿病发病 病理生理学机制演变
从“三重奏”到“八重奏”
• T2DM的病理生理机制最初为 肝糖生成增加 三 重 肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗 奏 胰岛β细胞功能受损 • DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更 多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程
●生物界普遍存在再生现象（regeneration），再生是指 生物体缺失部分后重建过程，广义的再生可包括分子水 平、细胞水平、组织与器官水平及整体水平的再生。 ●不同的细胞有机体，其再生能力有明显的差异。包括 生理性再生和修复性再生
18
可逆性（能去分化和转分化）
去分化:分化细胞失去原有的分化结构和功能成为 具有未分化细胞特性的过程。随后可导致细胞再分化成 另一种细胞。 转分化:已分化细胞经去分化后再分化成另一种细 胞的变化过程。表皮细胞在过量维生素A的作用下可以 转分化为粘液细胞；眼视网膜色素上皮细胞可以转分化 为神经上皮细胞。 在一定条件下，细胞分化是可逆的。 植物细胞的 去分化,低等动物的再生现象（转分化）。
• 肠促胰岛素效应减弱
IGT及T2DM患者餐后 GLP-1分泌减少 糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高
• 使得GLP-1类似物应运而生
六重奏 七Βιβλιοθήκη Baidu奏
• 胰岛α细胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会 导致基础肝糖输出增加 • 肾小管对葡萄糖的重吸收增加 肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖 转运蛋白-2(SGLT-2)有关,而2型糖尿病患者的 SGLT-2增加,葡萄糖重吸收增加
• MAFA是一种具有亮氨酸拉链结构的转录因 子，可调控胰岛素的合成、分泌和糖代谢 等相关基因的表达，对维持成年胰腺结构 和功能稳定发挥着重要作用 ，并且MAFA是 唯一能将内分泌祖细胞分化成β细胞的激活 因子。 • Talchai等发现胰岛 β细胞发生去分化与转 录因子MAFA的减少有一定相关性。
四.B细胞去分化与T2DM的发生
• 胰岛 β细胞分泌的胰岛素和a细胞分泌的胰 高血糖素，当机体处于高血糖时胰高血糖 素的分泌将减少，胰岛素的分泌增加；反 之，当机体低血糖时，胰高血糖素分泌增 加，胰岛素的分泌受到抑制。 • a细胞和 β细胞功能异常均可导致血糖水平 的异常。正常情况下两者处于平衡使机体 血糖处于稳态。
三.β细胞细胞去分化
• 胰岛β细胞去分化的概念最早在1999年被提 出。2004年，Gershen—gorn等在体外培养 的人胰岛细胞中观察到胰岛 β细胞去分化现 象,胰岛 β细胞去分化是指基因表达和结构 功能蛋白的变化使胰岛 β细胞的表型发生改 变，使得已经分化或部分分化成熟的正常 胰岛β细胞反向褪去成熟细胞的特征，进而 丧失部分或全部胰岛素分泌能力。
• 在自然病程中，胰岛 β细胞功能将进行性下 降 。之前普遍认为糖尿病患者胰岛功能降 低是由于胰岛 β细胞的过早凋亡，但通过尸 检发现T2DM患者胰腺中β细胞虽然数量有所 减少但与功能减退程度不成比例， • 最新研究发现糖尿病动物模型胰岛β细胞功 能衰竭的主要原因是去分化而非凋亡。
Butler PC，Meier JJ，Butler AE，Bhushan A．The replication of beta cells in normal physiology，in disease and for therapy [J]．Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2007，3(11)：758—
• Cinti等将胰腺组织中突触素 (synaptophysin，Syn)表达阳性，而胰岛素 (insulin)、胰高血糖素(glucagon，Gcg) 、胰多肽(pancreaticpolypeptide，PP)、生 长抑素(somatostatin，Ssn)和胃饥饿素 (Ghrelin)等表达阴性的细胞定义为去分化 细胞。 • 结果显示，T2DM 患者胰岛内分泌细胞的数 量与对照组没有明显差异，但是T2DM 组胰 岛素阳性细胞减少了32% ，去分化细胞的 数量增加了61%；
• 糖尿病患者血糖升高的原因之一是β细胞发 生去分化后一部分再分化为a细胞，胰高血 糖素阳性细胞增加了68% 。 • 通过线性回归分析发现：单个胰岛-葡萄糖 诱导的胰岛素分泌功能与去分化评分呈负 相关，说明胰岛β细胞去分化程度越高，胰 岛素分泌功能下降越明显。
五.B细胞功能有无逆转的可能?
• 虽然去分化的β细胞具有转化或分化的特性，但并 未有退行性改变及凋亡，因此去分化的β 细胞能 否逆分化并重新具有内分泌功能成为研究热点。 • 一些学者认为T2DM高血糖状态是由于胰岛 β细胞 超负荷分泌导致 β细胞“筋疲力尽”所致，可以 通过外源胰岛素治疗让β细胞得到充分“休息”来 恢复细胞功能。在高血糖的压力下，胰岛 β细胞 并没有死亡，只是短暂的失去了功能，在驱除高 糖毒性后，β细胞可以在很大程度上得到恢复。
• 细胞分化的调控可以在不同的水平上进行 ，即转录水平、翻译水平以及蛋白质形成 后活性调节水平等。 • 转录水平的调控是通过转录因子结合在某 基因上游特异核苷酸序列上调控其基因的 转录。 • β细胞包括3种必需的转录因子，即叉头转 录因子O1（FoxO1）、NK6 转录因子相关1 （NKX6.1）、肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系 物A（M AFA)）。
二.细胞分化的基本概念
• 在个体发育中, 细胞的后代在形态、结构 和功能上发生差异的过程称为细胞分化 (differentiation)，其本质是基因选择性表 达的结果，即基因表达调控的结果。 • 细胞分化的关键在于组织特异性基因在时 间、空间上的选择性表达，导致特异性蛋 白质的合成。 • 细胞分化是基因选择性表达的结果。
Guariguata L．Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035[J]．Diabetes Res Clin Pract，2014， 103(2)：137-149．
既往认为 • 胰岛 β细胞衰竭是外源性胰岛素需求不断增 加的病理基础。有学者认为胰岛 β细胞功能 衰竭由于期凋亡增加，导致总胰岛β细胞数 量减少。 • 胰岛 β细胞的再生功能较差，因此，凋亡增 加是其数量减少的主要因素。导致胰岛 β细 胞凋亡的分子水平因素众多，主要的机制 包括：糖毒性、脂毒性、胰淀粉样变等。
• 动物研究发现，去分化后的胰岛β细胞可转 化为具有多项分化潜能的内分泌前体细胞或 分化成其他类型的胰岛细胞如a、ð ：及PP 细胞 ，从而导致体内胰岛素分泌减少及胰 高糖素分泌增加，最终导致血糖升高。
• Cinti等研究结果发现，在T2DM 患者胰腺 组织中ALDH1A3为对照组的3倍，ALDH1A3是 胰岛 β细胞前体细胞标志物，大量存在于人 类胚胎期的胰腺中，T2DM患者胰腺组织中 ALDHIA3明显增多，再次肯定了胰岛 β细胞 发生了去分化。
正常情况下，细胞的分化是不可逆的
有丝 分裂
受精卵
细胞 分化
肌肉 细胞
有丝 分裂
受精卵
细胞 分化
肌肉 细胞
衰老、死亡
生物体的正常发育，是细胞在分化过程受到 高度精巧的严格控制下发生的
亲代细胞 分裂 子代细胞 分化 组织细胞
衰老、死亡
• 分化细胞具有以下四个特点：
①个体中所有不同种类细胞的遗传背景完全一样。 ②分化细胞彼此之间在形态、结构、功能方面的不 同是由于其拥有不同的蛋白质所致。 ③细胞分化中最显著的特点是分化状态的稳定性。 ④虽然细胞分化是一种相对稳定和持久的过程, 但 是在一定的条件下, 细胞分化又是可逆的。
• Cinti等近期研究发现正常对照组FoxO1分 布在β细胞的胞浆中，NKX6.1分布在胞核内 ；糖尿病组FoxO1逐渐从胞浆中消失， NKX6.1由胞核内逐渐转移至胞浆中，两种 转录因子的表达均明显下降，且β细胞不再 具有胰岛素分泌功能。FoxO1的减少和 NKX6.1由胞核转至胞浆中体现了β细胞去分 化的特征。
八 中枢神经递质功能障碍
• 下丘脑对血糖的调控紊乱
下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中 发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的 人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核 和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大 抑制的时间明显延迟。
• DeFronzo教授将所有这些影响2型糖尿病高 血糖形成的因素称为糖尿病 ----生理病理 “恶兆八重奏” • “八重奏”进一步揭示了2型糖尿病病理生 理的复杂性,为临床用药带来了新的思考
• 对叉头转录因子O1（FoxO1）敲除小鼠世系 追踪法发现其 β细胞发生去分化而不是丢失 ，去分化后的细胞转化为具有多项分化潜 能的内分泌祖细胞样细胞，失去其特异性 的细胞表型和内分泌能力，最终导致胰岛β 细胞功能下降。
• 多种机制均可引起β细胞去分化，如氧化应 激、内质网应激和缺氧应激，进而导致 β细 胞功能减退，其与β细胞上FoxO1活性降低 直接相关。 • FoxO1的失活和降解，促进了β细胞的去分 化，加速了T2DM 的发生发展。
不协调的四重奏——脂代谢紊乱
• 脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解 作用增强，游离脂肪酸（ FFA）释放入血增多， 成为T2DM的第4种病理生理机制 • FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位, 它能够引起： β细胞胰岛素分泌缺陷 增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取
精粹的五重奏——肠促胰素 （GLP-1）作用减弱
• 一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分 化细胞现象称转分化（transdifferentiation） • 转分化经历去分化（dedifferentiation）和再 分化（Redifferentiation）的过程。
转分化与再生
● 一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞现
象称转分化（transdifferentiation）。 转分化经历去分化 （dedifferentiation）和再分化（Redifferentiation）的过程。
• 糖尿病的患病率在全球范围内迅速上升， 预计到2035年糖尿病患者人数将增加到 5.91亿，其中9O％为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)。 • 众所周知胰岛β细胞功能减退是T2DM 的主 要病因之一，当确诊T2DM时胰岛 β细胞功能 大约仅为正常的5O%，
• 由此，Wang等提出 β细胞去分化有可 能是可逆的，其极有可能是在各种应 激作用下的一种应对方式，在应用胰 岛素治疗后去分化的β细胞可逆分化， 并重新具有内分泌功能。
• 2014年Wang等也发现，胰岛β细胞去分化是可逆的 ，在给予胰岛素治疗后，已去分化的细胞可重新 分化为成熟的具有分泌功能的胰岛β细胞。而经胰 岛素治疗的K-GOF糖尿病小鼠 β细胞功能可逐渐恢 复，胰岛素分泌量较前明显增多。在应用胰岛素 之前糖尿病小鼠胰高糖素免疫反应阳性区域明显 增加，血浆胰高血糖素水平升高；但经过胰岛素 治疗后胰高血糖素得到大幅度逆转，分泌胰岛素 量增加而且磺脲类药物的疗效也明显增强，在应 用胰岛素之前被标记为去分化的细胞也恢复正常 。
• NKX6.1是一个特异表达于成熟 β细胞的转录 因子，对 β细胞的发育、终末分化和功能起 着重要的作用。 • Sander等发现敲除NKX6.1的转基因小鼠其 功能性 β细胞减少9O%以上。
Taylor BI ，Liu FF，Sander M．NKX6．1 is essential for maintaining the functional state of pancreatic 8 cells[J]．Cell Rep，2013，4(6)：1262—1275．
糖尿病治疗的新希望
2型糖尿病胰岛β 细胞去分化的研究进展 第三军医大学西南医院 内分泌科
2型糖尿病发病机制新进展
一.糖尿病发病 病理生理学机制演变
从“三重奏”到“八重奏”
• T2DM的病理生理机制最初为 肝糖生成增加 三 重 肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗 奏 胰岛β细胞功能受损 • DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更 多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程
●生物界普遍存在再生现象（regeneration），再生是指 生物体缺失部分后重建过程，广义的再生可包括分子水 平、细胞水平、组织与器官水平及整体水平的再生。 ●不同的细胞有机体，其再生能力有明显的差异。包括 生理性再生和修复性再生
18
可逆性（能去分化和转分化）
去分化:分化细胞失去原有的分化结构和功能成为 具有未分化细胞特性的过程。随后可导致细胞再分化成 另一种细胞。 转分化:已分化细胞经去分化后再分化成另一种细 胞的变化过程。表皮细胞在过量维生素A的作用下可以 转分化为粘液细胞；眼视网膜色素上皮细胞可以转分化 为神经上皮细胞。 在一定条件下，细胞分化是可逆的。 植物细胞的 去分化,低等动物的再生现象（转分化）。
• 肠促胰岛素效应减弱
IGT及T2DM患者餐后 GLP-1分泌减少 糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高
• 使得GLP-1类似物应运而生
六重奏 七Βιβλιοθήκη Baidu奏
• 胰岛α细胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会 导致基础肝糖输出增加 • 肾小管对葡萄糖的重吸收增加 肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖 转运蛋白-2(SGLT-2)有关,而2型糖尿病患者的 SGLT-2增加,葡萄糖重吸收增加
• MAFA是一种具有亮氨酸拉链结构的转录因 子，可调控胰岛素的合成、分泌和糖代谢 等相关基因的表达，对维持成年胰腺结构 和功能稳定发挥着重要作用 ，并且MAFA是 唯一能将内分泌祖细胞分化成β细胞的激活 因子。 • Talchai等发现胰岛 β细胞发生去分化与转 录因子MAFA的减少有一定相关性。
四.B细胞去分化与T2DM的发生
• 胰岛 β细胞分泌的胰岛素和a细胞分泌的胰 高血糖素，当机体处于高血糖时胰高血糖 素的分泌将减少，胰岛素的分泌增加；反 之，当机体低血糖时，胰高血糖素分泌增 加，胰岛素的分泌受到抑制。 • a细胞和 β细胞功能异常均可导致血糖水平 的异常。正常情况下两者处于平衡使机体 血糖处于稳态。
三.β细胞细胞去分化
• 胰岛β细胞去分化的概念最早在1999年被提 出。2004年，Gershen—gorn等在体外培养 的人胰岛细胞中观察到胰岛 β细胞去分化现 象,胰岛 β细胞去分化是指基因表达和结构 功能蛋白的变化使胰岛 β细胞的表型发生改 变，使得已经分化或部分分化成熟的正常 胰岛β细胞反向褪去成熟细胞的特征，进而 丧失部分或全部胰岛素分泌能力。
• 在自然病程中，胰岛 β细胞功能将进行性下 降 。之前普遍认为糖尿病患者胰岛功能降 低是由于胰岛 β细胞的过早凋亡，但通过尸 检发现T2DM患者胰腺中β细胞虽然数量有所 减少但与功能减退程度不成比例， • 最新研究发现糖尿病动物模型胰岛β细胞功 能衰竭的主要原因是去分化而非凋亡。
Butler PC，Meier JJ，Butler AE，Bhushan A．The replication of beta cells in normal physiology，in disease and for therapy [J]．Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2007，3(11)：758—
• Cinti等将胰腺组织中突触素 (synaptophysin，Syn)表达阳性，而胰岛素 (insulin)、胰高血糖素(glucagon，Gcg) 、胰多肽(pancreaticpolypeptide，PP)、生 长抑素(somatostatin，Ssn)和胃饥饿素 (Ghrelin)等表达阴性的细胞定义为去分化 细胞。 • 结果显示，T2DM 患者胰岛内分泌细胞的数 量与对照组没有明显差异，但是T2DM 组胰 岛素阳性细胞减少了32% ，去分化细胞的 数量增加了61%；