帕金森病的研究进展

帕金森病的研究进展

摘要:帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一种中枢性神经系统疾病。本文从PD发病率、临床表现、病理学改变、发病机理及治疗等几方面出发,讨论了帕金森病的研究进展,提出改善症以及神经保护作用的治疗方法是今后研究的方向。

关键词:帕金森病;震颤麻痹;黑质致密部;多巴胺。

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是人类常见的中枢性神经退行性疾病之一,发病率仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer's Dis-ease)。据报道,65岁以上人群中帕金森病的发病率为1%,45岁以上人群中发病率为0.4%[1],平均发病年龄是55岁[2]。由于帕金森病的病因尚不明确,目前所有针对帕金森病的治疗都是控制症状,尚不能根治。所以从分子水平探讨帕金森病的发病机制,以探讨其治疗方法十分必要。

1帕金森病的病理、病因

PD状态下,黑质致密部(substantia nigra pars compact,SNc)中多巴胺(dopamine,DA)能神经元变性,进而导致纹状体中DA水平降低,进一步引起整个基底神经节环路功能的改变[3]。黑质内残留的多巴胺能神经元胞体内出现特征性的“路易小体”。纹状体内D1和D2受体出现超敏现象,且密度增加[4]。蓝斑(Locus ceruleus,LC)中去甲肾上腺素(noradrena-line,NA)能神经元的大量丧失,导致黑质、伏隔核、下丘脑和边缘系统等脑区NA含量明显减少。PD患者脑中壳核、苍白球等组织中5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)含量也减少。

关于PD的发病机制有如下几种假说:氧化应激反应性氧分子极不稳定,具有很强的毒性,易与细胞的一些组成成分相结合而将其氧化[5]。研究发现,PD患者黑质中有大量的脂质过氧化反应和DNA被氧化损害后所形成的产物[6],因此推测这个过程在PD状态下可能是增强的。谷氨酸毒性谷氨酸在PD等慢性神经系统损伤性疾病中发挥间接毒性作用,这就是“间接兴奋性毒性假说”。根据此假说,如果细胞不能维持正常的膜电位,则易遭受兴奋性毒性损伤[7]。实验证明,不管是在体还是离体情况下,阻断线粒体呼吸链都会引起兴奋性毒性损伤。已有报道显示,PD患者SNc神经元的线粒体确实存在异常。线粒体功能缺陷具有毒性的1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridinium,MPPT)可用于制备PD模型。它可与线粒体传递链复合体Ⅰ结合而阻断线粒体的呼吸,也可被转运至血小板,抑制复合体Ⅰ[8]。在PD患者的黑质中发现复合体Ⅰ的活性显著降低[9]。细胞凋亡PD大鼠SNc发现凋亡的细胞核,这可能是由于谷氨酸的兴奋性毒性作用所诱发[10]。细胞培养发现,线粒体复合体Ⅰ抑制剂可诱发凋亡,而PD患者恰恰缺乏线粒体复合体Ⅰ[9]。所以,有人推测PD患者黑质神经元的线粒体复合体Ⅰ活动减少可能使SNc细胞更易出现凋亡。遗传因素在意大利、希腊和德国的几个家族聚集性PD病患者体内发现4号染色体上α-共核蛋白基因发生突变,但是在占绝大多数的散发的PD患者中并未发现该基因突变现象。因此遗传因素在PD发病中的作用需进一步研究。

2 分子学研究

大脑内存在多条多巴胺(DA)递质通路,最重要的一条通路为黑质-纹状体通路。该通路中,位于黑质致密部的多巴胺神经元在正常时自血流摄入左旋酪氨酸,经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA),再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为多巴胺,多巴胺通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞,黑质中多巴胺最后被神经元的内单胺氧化酶(MAO)、胶质细胞内的儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)分解成高香草酸(HVA)。多巴胺转运蛋白(DAT)是定位于多巴胺能神经末梢细胞膜上突触前膜的单胺类特异转运蛋白,它的功能是将突触间隙的多巴胺运回突触前膜,是控制脑内多巴胺水平的关键因素[11]。

蛋白质二硫键异构酶(PDI)是一种分子伴侣,它在细胞压力存在的条件下与蛋白正确折叠相关。蛋白结构决定功能。基因缺陷和暴露于自由基或其他细胞压力下能够令蛋白结构发生细微变化,进而导致蛋白错误折叠。如果折叠错误的蛋白未能及时修复或被清除,这些蛋白将会在细胞中积累并导致细胞机能异常。蛋白折叠途径和错误折叠蛋白降解途径的缺陷都会引起错误折叠蛋白的细胞积累。错误蛋白的细胞积累是包括神经退行性疾病在内多种疾病的共同致病机理。正常情况下,为应答细胞压力所致的错误折叠蛋白的积累,机体会提高细胞PDI水平。作为分子伴侣,PDI帮助蛋白正确折叠组装和重排分子内/间化学键以重新折叠,形成功能正常的蛋白。

研究发现,在帕金森病患者体内,自由基特别,是一氧化氮(NO)的过量表达会通过S-亚硝基化反应破坏PDI,改变PDI蛋白结构,抑制PDI神经保护功能,最终导致神经细胞损伤甚至死亡。这种异常PDI蛋白大量存在于帕金森病患者体内,表明该异常蛋白是该类疾病潜在的诊断标志和治疗靶点[12]。研究表明,Parkin基因

和PINK1基因的突变以及随之出现的线粒体功能障碍与帕金森病有直接联系。Parkin基因可帮助分解脑细胞和神经细胞内的有害蛋白质。PINK1基因可帮助激活线粒体和细胞器的功能。这两种基因的突变使线粒体无法正常工作,导致大脑中的塞梅林式神经节无法释放出多巴胺,人体神经系统和肌肉组织因此逐渐遭到破坏,其表现就是患者出现运动神经功能障碍,如手足无法控制地震颤和动作迟缓等帕金森病的典型症状[13]。

α-突触核蛋白是帕金森病的特征性病理改变路易小体的主要成分。家族性帕金森病主要是α-突触核蛋白发生A53T和A30P的错义突变所引起。α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸组成的相对分子质量18-20 ku 蛋白质,由4号染色体上的单基因编码,该基因由7个外显子组成。该蛋白存在于神经元,尤其是突触前末梢。α-突触核蛋白可在许多神经细胞和非神经细胞中表达,包括皮质神经元、多巴胺神经元、去甲肾上腺素神经元、内皮细胞和血小板。在脑内,α-突触核蛋白存在于各

种细胞内,而在新皮质、海马和黑质的浓度尤高,这也可能是它和神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病关系密切的原因[14]。

目前,α-突触核蛋白的生理功能尚不清楚,但已发现它在调节突触可塑性方面有重要的作用。此外,有实验证实,α-突触核蛋白可以促进鸣禽的学习、神经元分化、多巴胺释放的上调,它还有伴侣分子样活性的作用。α-突触核蛋白在神经元中的作用与其浓度密切相关,α-突触核蛋白在低浓度时对神经元可起到保护的作用,一定程度上可抵抗过氧化氢的作用,有实验证实这种保护作用是通过激活PI3K/Akt通路来实现的。高浓度或过表达的α-突触核蛋白又对神经元有细胞毒的效应。高浓度或过表达的α-突触核蛋白可以使Bax表达上调,增加了caspase的活性,并引起了线粒体细胞色素C的释放,导致细胞凋亡[15]。

α-突触核蛋白是路易小体的主要成分,其在帕金森病的发病过程中有重要作用,但具体作用机制尚无定论。有人认为,α-突触核蛋白之所以能引起多巴胺能神经元的退行性变,可能是由于它和多巴胺形成了多巴胺醌-突触核蛋白复合物,而导致了对多巴胺能神经元的毒性。但许多研究证实,α-突触核蛋白的聚集与帕金森病的发生密切相关。当野生型α-突触核蛋白的含量是正常的3倍时,才会导致α-突触核蛋白过表达,诱发帕金森病。而现在认为,α-突触核蛋白之所以聚集是细胞内发生氧化和硝化作用的结果。硝化作用是由小胶质细胞释放的一氧化氮所引起的,一旦细胞外的α-突触核蛋白的浓度增高,或在其他一些致病因素的作用下,小胶质细胞便会被激活,后者又会通过MAPK通路和核因子(NF)κB转位产生一氧化氮。而一氧化氮的释放又可以硝化神经元中的α-突触核蛋白,使其产生毒性并最终导致神经元的死亡。另外有资料显示,帕金森病相关基因(也称PARK7基因,DJ-1)、COMT、MAO、5-羟色胺等均与帕金森病有关[16]。

3 帕金森病的治疗

帕金森病仍是不可治愈的进展性疾病，目前的治疗实质上主要是提高病人的生活质量和工作能力。在帕金森病的各种治疗方法中仍以药物治疗最有效。在药物治疗时要注意掌握好用药时机，在疾病的早期无需特殊治疗，应鼓励患者进行适度的体育锻炼，若影响到患者的日常生活和工作时可给予药物治疗；要 " 细水长流，不求全效 "，争取做到以最小的剂量获得最好的疗效；治疗过程中应从小剂量开始，缓慢增加剂量；药物治疗应个体化，不宜多加品种，也不宜突然停药。

3.1 多巴胺替代治疗

目前，多巴胺的替代治疗可补充多巴胺的不足，是帕金森病的最重要的治疗方法。左旋多巴和外周多巴胺脱羧酶抑制剂(苄丝肼或卡比多巴)的复方制剂是最有效的治疗药物，应在疾病的早期应用，大部分病人口服左旋多巴 300-600mg/ 日在疾病的前五年症状可以得到明显改善。早期的副作用有恶心、厌食、头晕，但是当药量逐渐增加时左旋多巴能被很好的耐受。长期服用左旋多巴可引起剂末现象、开关现象和运动障碍。依替左旋多巴即左旋多巴乙酯，它克服了左旋多巴可溶性差、吸收慢的缺点，口服后可以在十二指肠被迅速水解为左旋多巴，故该药比左旋多巴起效快，避免了左旋多巴在帕金森患者中吸收不稳定的缺点。因此，左旋多巴乙酯在改善运动功能方面优于左旋多巴，可通过降低药物剂量延迟药量引起的开关现象[17]。

3.2 多巴胺受体的激动剂

多巴胺受体的激动剂通过直接刺激突触后膜的多巴胺受体发挥作用，可以克服左旋多巴引起的运动并发症，因此逐渐

成为治疗帕金森病的另一大类重要的药物。溴隐亭和培高利特均为麦角类衍生物，溴隐亭为 D2 受体激动剂，而培高利特对D1 与 D2 受体均有激动作用，二者主要作为左旋多巴的辅助用药，但由于其在改善左旋多巴的疗效、减轻其运动并发症方面未达到理想的标准，且有明显的不良反应，尤其是培高利特可能导致心脏瓣膜病、浆膜纤维化等，故目前二者在临床治疗中已较少使用。吡贝地尔是一种非麦角类多巴胺受体的激动剂，主要作用于 D2 和 D3 受体，该药单用或与左旋多巴合用可以改善帕金森病的症状，对震颤的改善尤为明显，尚可减轻患者的抑郁症状。近年来也出现了一些新的非麦角碱类多巴胺受体激动剂，如普拉克索和罗匹尼罗等，普拉克索选择性作用于 D3受体，有抗抑郁、调节精神情绪的作用，罗匹尼罗对 D2 受体具有高选择性