中国中国慢性乙型肝炎防治指南
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31% 54%
D F U
A
C 67%
D M B 5% 2% 26%
Hainan
M C Guangdong 2% 43%
B 55%
中国HBV感染者的基因型不同地理分布
N=1096
慢性HBV感染的自然病程
免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期
HBsAg
再活动
HBeAg HBV DNA
anti-HBe
ALT
Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25
干扰素抗病毒疗效的预测因素
治疗前高ALT水平； (2) HBV DNA< 2×108 拷贝／ml； (3) 女性； (4) 病程短； (5) 非母婴传播； (6) 肝脏纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者。 (9) 基因型? 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
C 80%
D 4%
M 1%
B 15%
Gansu
Shandong
D 8%
A 1%
M 1%
C 90%
C 17%
D 2%
B 81%
Fujian Hunan
C 33%
D 4%
M 1%
A 5% B 57%
D 11% C 41%
M A 4% 1%
B 43% Yunan
Taiwan 5% 5% 1% 4% (Kao et al) C B
< 104 -1.0 (reference) --
≥ 105 < 104 3.6 (1.7-7.6) < .001
≥ 105 104 to < 105 6.9 (3.4-13.8) < .001
≥ 105 ≥ 105 9.1 (5.8-14.1) < .001
Chen, et al. J Hepatol. 2005:42(Suppl 2):16. Hepatol.
常规干扰素治疗 HBeAg阳性慢性乙肝
对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人)
IFN alpha 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月
50
病人比例 40 ％
30 20 10 0
37% 33%
干扰素 未治疗
17% 12% 8% 2% HBV DNA <106 拷贝/mL HBeAg 消失 HBsAg 阴性
Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323
荟萃分析显示常规IFN alpha治疗HBeAg阳性乙肝的 HBeAg转换率在33％，但亚洲人只有12%~22％
白种人
60
4.5–18 MIU for 12–52 wks 2-12 months f/u
HBV的感染过程
HBV 附着和侵入？ 分泌？ 外 移行？ 膜
DNA pol Partially doublestranded DNA (-)-DNA RT
装 配 核心包装？ ？
A(n) mRNA
cccDNA的形成？
D 57%
B 12%
C 31%
Xinjiang
D 21% B 11% C 68%
Beijing
1.2 x 104 1.0 x 104 8.0 x 10 103
Rate Per 100,000
HCC Incidence
8730 5882 1473
10,108
6.0 x 103 4.0 x 103 2.0 x 103
0
基线 HBV DNA, copies/mL 随访中 HBV DNA, copies/mL Adjusted RR (95% CI) P
HBV DNA (-) HBV DNA < 105cps/mL RR=1.5 (0.2–11.8)
HBV DNA ≥ 105cps/mL RR=13.4 (1.9–97.1)
HBV 病毒载量与肝癌的发生
Chen, et al. EASL 2005 Paris
持续高负荷的HBV DNA者发生肝癌危险性更高
具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准 者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗 病毒治疗 (III)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高， 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。
抗病毒治疗应答
(一) 单项应答 1．病毒学应答 (virological response)：指血清HBV DNA 检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或较基线下降≥2 log10。 2．血清学应答 (serological response)：指血清HBeAg转 阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转 换。 3． 生 化 学 应 答 (biochemical response)：指血清ALT和 AST恢复正常。 4．组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学炎 症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。
抗病毒治疗应答
（三）联合应答 (combined response) 1．完全应答 (complete response, CR) HBeAg阳性慢性乙型 肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR 法) 和HBeAg血清学转换； HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者， 治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)。 2．部分应答 (partial response, PR) 介于完全应答与无应答之 间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正 常， HBV DNA <105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。 3．无应答 (non- response, NR)未达到以上应答者。
慢性乙型肝炎 总体治疗目标
慢性乙型肝炎的总体治疗目标是： 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏 死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失 代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质 量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保 肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要 有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
3~ 岁人群
1 ~
30 40~ 50 岁 ~ ~ 中国病毒性肝炎血清流行病学调查（上卷）39-59
梁晓峰,等. 中华流行病学杂志, 2005,26:655-658
HBV DNA高负荷与肝硬化的发生
§ N=3,774; p value for log-rank test, <0.001
Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press)
6
≥ 10
6
HBV DNA (拷贝/mL)
HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关（无HCC）
1.00 0.96 存活率（％） 0.92 0.88 0.84 0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 存活时间 (年)
Chen G et al. 55th AASLD Boston, Nov
抗病毒治疗的一般适应证
(1)
(2)
(3)
HBV DNA≥105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104 拷贝/ml)； ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应 ≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN； 如ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎症坏死。
1992~1995、2002年一般人群血清HBsAg流 行率年龄分布比较
1 2 1 0 8 11.27 9.67 10.22 10.35 9.68 9.17 7.09 6 4 2 0 3.11* 1992-1995 年 4.83
2002 年
10.24 8.77 9.08
HBsAg流行率(%)
*
5~ 10 ~ 15 ~ 20 ~
Lo
Overall range
Lo
k7
常规干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝 荟萃分析
40
干扰素6-12 个月
28% 29% 24%
患者%
未治疗组
20 10% 6.4% 2.5% 0% 0 0%
HBV DNA -
n ALT
两者都应答
HBsAg -
Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835
抗病毒治疗应答
(二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答 (initial or early response) 治疗12周时的应答。 2．治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时应答。 3．持久应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗 效维持不变，无复发。 4．维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测 不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。 5．反弹 (breakthrough) 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也 指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因 素引起的ALT和AST升高。 6．复发 (relapse) 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳 转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的 ALT和AST升高。
1992.01.01
2002.01.01
2005.06.01
新 生 儿 HBV 疫 苗 纳 入计划免疫管理，但 疫苗需自费
HBV 疫 苗 纳 入 计 划 免 疫，疫苗免费，但需支 付手续费，约 10 元人民 币
新生儿HBV疫苗接 种完全免费
我国乙型肝炎疫苗接种
中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891
中国《慢性乙型肝炎防治指南》
成 军 博士 教授 北京地坛医院
HBV 的基因Leabharlann 结构Lok ASE, McMahon BJ. Chronic hepatitis B, AASLD PRACTICE GUIDELINES. Seeger C, Mason W. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev 2000,64:51-68.
Ya lci n k6
Bis ce
Di
Fa tto
1. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003; 4. Lancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001
肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 活动性慢性乙型肝炎 肝硬化 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症
活动性慢性乙型肝炎 肝硬化
Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181
接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法
随着HBV DNA载量升高，肝硬化发生率增加
3000 2500 发生率/100 发生率 /100 000 人 -年 2000 1500 1000 500 0
HBeAg阳性者 趋势检验 p=0·04 HBeAg阴性者 趋势检验 p<0·001
<300
300–<104 300–
104–<10
5
105–<10
亚洲人
2.5–10 MIU for 12–24 wks 6 months f/u
44% 患者 (%)
40
44% 33% 24% 26% 19% 22% 17% 12% 12%
422
20
25
17
16
3
23
54
79
208
Ale xa nd er 4
Yu en 8
0
vic h2
Th om as 5
gli e1
(1)
1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER.. Gut 1993; 119:312-323
D F U
A
C 67%
D M B 5% 2% 26%
Hainan
M C Guangdong 2% 43%
B 55%
中国HBV感染者的基因型不同地理分布
N=1096
慢性HBV感染的自然病程
免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期
HBsAg
再活动
HBeAg HBV DNA
anti-HBe
ALT
Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25
干扰素抗病毒疗效的预测因素
治疗前高ALT水平； (2) HBV DNA< 2×108 拷贝／ml； (3) 女性； (4) 病程短； (5) 非母婴传播； (6) 肝脏纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者。 (9) 基因型? 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
C 80%
D 4%
M 1%
B 15%
Gansu
Shandong
D 8%
A 1%
M 1%
C 90%
C 17%
D 2%
B 81%
Fujian Hunan
C 33%
D 4%
M 1%
A 5% B 57%
D 11% C 41%
M A 4% 1%
B 43% Yunan
Taiwan 5% 5% 1% 4% (Kao et al) C B
< 104 -1.0 (reference) --
≥ 105 < 104 3.6 (1.7-7.6) < .001
≥ 105 104 to < 105 6.9 (3.4-13.8) < .001
≥ 105 ≥ 105 9.1 (5.8-14.1) < .001
Chen, et al. J Hepatol. 2005:42(Suppl 2):16. Hepatol.
常规干扰素治疗 HBeAg阳性慢性乙肝
对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人)
IFN alpha 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月
50
病人比例 40 ％
30 20 10 0
37% 33%
干扰素 未治疗
17% 12% 8% 2% HBV DNA <106 拷贝/mL HBeAg 消失 HBsAg 阴性
Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323
荟萃分析显示常规IFN alpha治疗HBeAg阳性乙肝的 HBeAg转换率在33％，但亚洲人只有12%~22％
白种人
60
4.5–18 MIU for 12–52 wks 2-12 months f/u
HBV的感染过程
HBV 附着和侵入？ 分泌？ 外 移行？ 膜
DNA pol Partially doublestranded DNA (-)-DNA RT
装 配 核心包装？ ？
A(n) mRNA
cccDNA的形成？
D 57%
B 12%
C 31%
Xinjiang
D 21% B 11% C 68%
Beijing
1.2 x 104 1.0 x 104 8.0 x 10 103
Rate Per 100,000
HCC Incidence
8730 5882 1473
10,108
6.0 x 103 4.0 x 103 2.0 x 103
0
基线 HBV DNA, copies/mL 随访中 HBV DNA, copies/mL Adjusted RR (95% CI) P
HBV DNA (-) HBV DNA < 105cps/mL RR=1.5 (0.2–11.8)
HBV DNA ≥ 105cps/mL RR=13.4 (1.9–97.1)
HBV 病毒载量与肝癌的发生
Chen, et al. EASL 2005 Paris
持续高负荷的HBV DNA者发生肝癌危险性更高
具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准 者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗 病毒治疗 (III)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高， 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。
抗病毒治疗应答
(一) 单项应答 1．病毒学应答 (virological response)：指血清HBV DNA 检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或较基线下降≥2 log10。 2．血清学应答 (serological response)：指血清HBeAg转 阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转 换。 3． 生 化 学 应 答 (biochemical response)：指血清ALT和 AST恢复正常。 4．组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学炎 症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。
抗病毒治疗应答
（三）联合应答 (combined response) 1．完全应答 (complete response, CR) HBeAg阳性慢性乙型 肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR 法) 和HBeAg血清学转换； HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者， 治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)。 2．部分应答 (partial response, PR) 介于完全应答与无应答之 间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正 常， HBV DNA <105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。 3．无应答 (non- response, NR)未达到以上应答者。
慢性乙型肝炎 总体治疗目标
慢性乙型肝炎的总体治疗目标是： 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏 死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失 代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质 量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保 肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要 有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
3~ 岁人群
1 ~
30 40~ 50 岁 ~ ~ 中国病毒性肝炎血清流行病学调查（上卷）39-59
梁晓峰,等. 中华流行病学杂志, 2005,26:655-658
HBV DNA高负荷与肝硬化的发生
§ N=3,774; p value for log-rank test, <0.001
Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press)
6
≥ 10
6
HBV DNA (拷贝/mL)
HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关（无HCC）
1.00 0.96 存活率（％） 0.92 0.88 0.84 0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 存活时间 (年)
Chen G et al. 55th AASLD Boston, Nov
抗病毒治疗的一般适应证
(1)
(2)
(3)
HBV DNA≥105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104 拷贝/ml)； ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应 ≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN； 如ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎症坏死。
1992~1995、2002年一般人群血清HBsAg流 行率年龄分布比较
1 2 1 0 8 11.27 9.67 10.22 10.35 9.68 9.17 7.09 6 4 2 0 3.11* 1992-1995 年 4.83
2002 年
10.24 8.77 9.08
HBsAg流行率(%)
*
5~ 10 ~ 15 ~ 20 ~
Lo
Overall range
Lo
k7
常规干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝 荟萃分析
40
干扰素6-12 个月
28% 29% 24%
患者%
未治疗组
20 10% 6.4% 2.5% 0% 0 0%
HBV DNA -
n ALT
两者都应答
HBsAg -
Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835
抗病毒治疗应答
(二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答 (initial or early response) 治疗12周时的应答。 2．治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时应答。 3．持久应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗 效维持不变，无复发。 4．维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测 不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。 5．反弹 (breakthrough) 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也 指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因 素引起的ALT和AST升高。 6．复发 (relapse) 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳 转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的 ALT和AST升高。
1992.01.01
2002.01.01
2005.06.01
新 生 儿 HBV 疫 苗 纳 入计划免疫管理，但 疫苗需自费
HBV 疫 苗 纳 入 计 划 免 疫，疫苗免费，但需支 付手续费，约 10 元人民 币
新生儿HBV疫苗接 种完全免费
我国乙型肝炎疫苗接种
中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891
中国《慢性乙型肝炎防治指南》
成 军 博士 教授 北京地坛医院
HBV 的基因Leabharlann 结构Lok ASE, McMahon BJ. Chronic hepatitis B, AASLD PRACTICE GUIDELINES. Seeger C, Mason W. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev 2000,64:51-68.
Ya lci n k6
Bis ce
Di
Fa tto
1. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003; 4. Lancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001
肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 活动性慢性乙型肝炎 肝硬化 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症
活动性慢性乙型肝炎 肝硬化
Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181
接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法
随着HBV DNA载量升高，肝硬化发生率增加
3000 2500 发生率/100 发生率 /100 000 人 -年 2000 1500 1000 500 0
HBeAg阳性者 趋势检验 p=0·04 HBeAg阴性者 趋势检验 p<0·001
<300
300–<104 300–
104–<10
5
105–<10
亚洲人
2.5–10 MIU for 12–24 wks 6 months f/u
44% 患者 (%)
40
44% 33% 24% 26% 19% 22% 17% 12% 12%
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(1)
1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER.. Gut 1993; 119:312-323