中国中国慢性乙型肝炎防治指南
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Ya lci n k6
Bis ce
Di
Fa tto
1. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003; 4. Lancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001
随着HBV DNA载量升高，肝硬化发生率增加
3000 2500 发生率/100 发生率 /100 000 人 -年 2000 1500 1000 500 0
HBeAg阳性者 趋势检验 p=0·04 HBeAg阴性者 趋势检验 p<0·001
<300
300–<104 300–
104–<10
5
105–<10
(1)
1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER.. Gut 1993; 119:312-323
HBV DNA (-) HBV DNA < 105cps/mL RR=1.5 (0.2–11.8)
HBV DNA ≥ 105cps/mL RR=13.4 (1.9–97.1)
HBV 病毒载量与肝癌的发生
Chen, et al. EASL 2005 Paris
持续高负荷的HBV DNA者发生肝癌危险性更高
< 104 -1.0 (reference) --
≥ 105 < 104 3.6 (1.7-7.6) < .001
≥ 105 104 to < 105 6.9 (3.4-13.8) < .001
≥ 105 ≥ 105 9.1 (5.8-14.1) < .001
Chen, et al. J Hepatol. 2005:42(Suppl 2):16. Hepatol.
1992.01.01
2002.01.01
2005.06.01
新 生 儿 HBV 疫 苗 纳 入计划免疫管理，但 疫苗需自费
HBV 疫 苗 纳 入 计 划 免 疫，疫苗免费，但需支 付手续费，约 10 元人民 币
新生儿HBV疫苗接 种完全免费
我国乙型肝炎疫苗接种
中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891
抗病毒治疗应答
(二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答 (initial or early response) 治疗12周时的应答。 2．治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时应答。 3．持久应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗 效维持不变，无复发。 4．维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测 不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。 5．反弹 (breakthrough) 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也 指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因 素引起的ALT和AST升高。 6．复发 (relapse) 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳 转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的 ALT和AST升高。
具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准 者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗 病毒治疗 (III)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高， 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。
抗病毒治疗应答
(一) 单项应答 1．病毒学应答 (virological response)：指血清HBV DNA 检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或较基线下降≥2 log10。 2．血清学应答 (serological response)：指血清HBeAg转 阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转 换。 3． 生 化 学 应 答 (biochemical response)：指血清ALT和 AST恢复正常。 4．组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学炎 症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。
Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323
荟萃分析显示常规IFN alpha治疗HBeAg阳性乙肝的 HBeAg转换率在33％，但亚洲人只有12%~22％
白种人
60
4.5–18 MIU for 12–52 wks 2-12 months f/u
1.2 x 104 1.0 x 104 8.0 x 10 103
Rate Per 100,000
HCC Incidence
8730 5882 1473
10,108
6.0 x 103 4.0 x 103 2.0 x 103
0
基线 HBV DNA, copies/mL 随访中 HBV DNA, copies/mL Adjusted RR (95% CI) P
抗病毒治疗应答
（三）联合应答 (combined response) 1．完全应答 (complete response, CR) HBeAg阳性慢性乙型 肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR 法) 和HBeAg血清学转换； HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者， 治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)。 2．部分应答 (partial response, PR) 介于完全应答与无应答之 间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正 常， HBV DNA <105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。 3．无应答 (non- response, NR)未达到以上应答者。
3~ 岁人群
1 ~
30 40~ 50 岁 ~ ~ 中国病毒性肝炎血清流行病学调查（上卷）39-59
梁晓峰,等. 中华流行病学杂志, 2005,26:655-658
HBV DNA高负荷与肝硬化的发生
§ N=3,774; p value for log-rank test, <0.001
Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press)
C 80%
D 4%
M 1%
B 15%
Gansu
Shandong
D 8%
A 1%
M 1%
C 90%
Baidu Nhomakorabea
C 17%
D 2%
B 81%
Fujian Hunan
C 33%
D 4%
M 1%
A 5% B 57%
D 11% C 41%
M A 4% 1%
B 43% Yunan
Taiwan 5% 5% 1% 4% (Kao et al) C B
常规干扰素治疗 HBeAg阳性慢性乙肝
对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人)
IFN alpha 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月
50
病人比例 40 ％
30 20 10 0
37% 33%
干扰素 未治疗
17% 12% 8% 2% HBV DNA <106 拷贝/mL HBeAg 消失 HBsAg 阴性
亚洲人
2.5–10 MIU for 12–24 wks 6 months f/u
44% 患者 (%)
40
44% 33% 24% 26% 19% 22% 17% 12% 12%
422
20
25
17
16
3
23
54
79
208
Ale xa nd er 4
Yu en 8
0
vic h2
Th om as 5
gli e1
慢性乙型肝炎 总体治疗目标
慢性乙型肝炎的总体治疗目标是： 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏 死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失 代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质 量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保 肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要 有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
6
≥ 10
6
HBV DNA (拷贝/mL)
HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关（无HCC）
1.00 0.96 存活率（％） 0.92 0.88 0.84 0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 存活时间 (年)
Chen G et al. 55th AASLD Boston, Nov
Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25
干扰素抗病毒疗效的预测因素
治疗前高ALT水平； (2) HBV DNA< 2×108 拷贝／ml； (3) 女性； (4) 病程短； (5) 非母婴传播； (6) 肝脏纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者。 (9) 基因型? 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
31% 54%
D F U
A
C 67%
D M B 5% 2% 26%
Hainan
M C Guangdong 2% 43%
B 55%
中国HBV感染者的基因型不同地理分布
N=1096
慢性HBV感染的自然病程
免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期
HBsAg
再活动
HBeAg HBV DNA
anti-HBe
ALT
中国《慢性乙型肝炎防治指南》
成 军 博士 教授 北京地坛医院
HBV 的基因组结构
Lok ASE, McMahon BJ. Chronic hepatitis B, AASLD PRACTICE GUIDELINES. Seeger C, Mason W. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev 2000,64:51-68.
Lo
Overall range
Lo
k7
常规干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝 荟萃分析
40
干扰素6-12 个月
28% 29% 24%
患者%
未治疗组
20 10% 6.4% 2.5% 0% 0 0%
HBV DNA -
n ALT
两者都应答
HBsAg -
Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835
肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 活动性慢性乙型肝炎 肝硬化 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症
活动性慢性乙型肝炎 肝硬化
Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181
接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法
HBV的感染过程
HBV 附着和侵入？ 分泌？ 外 移行？ 膜
DNA pol Partially doublestranded DNA (-)-DNA RT
装 配 核心包装？ ？
A(n) mRNA
cccDNA的形成？
D 57%
B 12%
C 31%
Xinjiang
D 21% B 11% C 68%
Beijing
抗病毒治疗的一般适应证
(1)
(2)
(3)
HBV DNA≥105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104 拷贝/ml)； ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应 ≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN； 如ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎症坏死。
1992~1995、2002年一般人群血清HBsAg流 行率年龄分布比较
1 2 1 0 8 11.27 9.67 10.22 10.35 9.68 9.17 7.09 6 4 2 0 3.11* 1992-1995 年 4.83
2002 年
10.24 8.77 9.08
HBsAg流行率(%)
*
5~ 10 ~ 15 ~ 20 ~
Bis ce
Di
Fa tto
1. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003; 4. Lancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001
随着HBV DNA载量升高，肝硬化发生率增加
3000 2500 发生率/100 发生率 /100 000 人 -年 2000 1500 1000 500 0
HBeAg阳性者 趋势检验 p=0·04 HBeAg阴性者 趋势检验 p<0·001
<300
300–<104 300–
104–<10
5
105–<10
(1)
1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER.. Gut 1993; 119:312-323
HBV DNA (-) HBV DNA < 105cps/mL RR=1.5 (0.2–11.8)
HBV DNA ≥ 105cps/mL RR=13.4 (1.9–97.1)
HBV 病毒载量与肝癌的发生
Chen, et al. EASL 2005 Paris
持续高负荷的HBV DNA者发生肝癌危险性更高
< 104 -1.0 (reference) --
≥ 105 < 104 3.6 (1.7-7.6) < .001
≥ 105 104 to < 105 6.9 (3.4-13.8) < .001
≥ 105 ≥ 105 9.1 (5.8-14.1) < .001
Chen, et al. J Hepatol. 2005:42(Suppl 2):16. Hepatol.
1992.01.01
2002.01.01
2005.06.01
新 生 儿 HBV 疫 苗 纳 入计划免疫管理，但 疫苗需自费
HBV 疫 苗 纳 入 计 划 免 疫，疫苗免费，但需支 付手续费，约 10 元人民 币
新生儿HBV疫苗接 种完全免费
我国乙型肝炎疫苗接种
中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891
抗病毒治疗应答
(二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答 (initial or early response) 治疗12周时的应答。 2．治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时应答。 3．持久应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗 效维持不变，无复发。 4．维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测 不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。 5．反弹 (breakthrough) 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或无ALT升高。有时也 指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因 素引起的ALT和AST升高。 6．复发 (relapse) 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重新升高或阳 转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排除由其他因素引起的 ALT和AST升高。
具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准 者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗 病毒治疗 (III)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高， 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。
抗病毒治疗应答
(一) 单项应答 1．病毒学应答 (virological response)：指血清HBV DNA 检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或较基线下降≥2 log10。 2．血清学应答 (serological response)：指血清HBeAg转 阴或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转 换。 3． 生 化 学 应 答 (biochemical response)：指血清ALT和 AST恢复正常。 4．组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学炎 症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。
Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323
荟萃分析显示常规IFN alpha治疗HBeAg阳性乙肝的 HBeAg转换率在33％，但亚洲人只有12%~22％
白种人
60
4.5–18 MIU for 12–52 wks 2-12 months f/u
1.2 x 104 1.0 x 104 8.0 x 10 103
Rate Per 100,000
HCC Incidence
8730 5882 1473
10,108
6.0 x 103 4.0 x 103 2.0 x 103
0
基线 HBV DNA, copies/mL 随访中 HBV DNA, copies/mL Adjusted RR (95% CI) P
抗病毒治疗应答
（三）联合应答 (combined response) 1．完全应答 (complete response, CR) HBeAg阳性慢性乙型 肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR 法) 和HBeAg血清学转换； HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者， 治疗后ALT恢复正常， HBV DNA检测不出 (PCR法)。 2．部分应答 (partial response, PR) 介于完全应答与无应答之 间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正 常， HBV DNA <105 拷贝/ml，但无HBeAg血清学转换。 3．无应答 (non- response, NR)未达到以上应答者。
3~ 岁人群
1 ~
30 40~ 50 岁 ~ ~ 中国病毒性肝炎血清流行病学调查（上卷）39-59
梁晓峰,等. 中华流行病学杂志, 2005,26:655-658
HBV DNA高负荷与肝硬化的发生
§ N=3,774; p value for log-rank test, <0.001
Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press)
C 80%
D 4%
M 1%
B 15%
Gansu
Shandong
D 8%
A 1%
M 1%
C 90%
Baidu Nhomakorabea
C 17%
D 2%
B 81%
Fujian Hunan
C 33%
D 4%
M 1%
A 5% B 57%
D 11% C 41%
M A 4% 1%
B 43% Yunan
Taiwan 5% 5% 1% 4% (Kao et al) C B
常规干扰素治疗 HBeAg阳性慢性乙肝
对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人)
IFN alpha 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月
50
病人比例 40 ％
30 20 10 0
37% 33%
干扰素 未治疗
17% 12% 8% 2% HBV DNA <106 拷贝/mL HBeAg 消失 HBsAg 阴性
亚洲人
2.5–10 MIU for 12–24 wks 6 months f/u
44% 患者 (%)
40
44% 33% 24% 26% 19% 22% 17% 12% 12%
422
20
25
17
16
3
23
54
79
208
Ale xa nd er 4
Yu en 8
0
vic h2
Th om as 5
gli e1
慢性乙型肝炎 总体治疗目标
慢性乙型肝炎的总体治疗目标是： 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏 死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失 代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质 量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保 肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要 有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
6
≥ 10
6
HBV DNA (拷贝/mL)
HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关（无HCC）
1.00 0.96 存活率（％） 0.92 0.88 0.84 0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 存活时间 (年)
Chen G et al. 55th AASLD Boston, Nov
Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25
干扰素抗病毒疗效的预测因素
治疗前高ALT水平； (2) HBV DNA< 2×108 拷贝／ml； (3) 女性； (4) 病程短； (5) 非母婴传播； (6) 肝脏纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好； (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者。 (9) 基因型? 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
31% 54%
D F U
A
C 67%
D M B 5% 2% 26%
Hainan
M C Guangdong 2% 43%
B 55%
中国HBV感染者的基因型不同地理分布
N=1096
慢性HBV感染的自然病程
免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期
HBsAg
再活动
HBeAg HBV DNA
anti-HBe
ALT
中国《慢性乙型肝炎防治指南》
成 军 博士 教授 北京地坛医院
HBV 的基因组结构
Lok ASE, McMahon BJ. Chronic hepatitis B, AASLD PRACTICE GUIDELINES. Seeger C, Mason W. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev 2000,64:51-68.
Lo
Overall range
Lo
k7
常规干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝 荟萃分析
40
干扰素6-12 个月
28% 29% 24%
患者%
未治疗组
20 10% 6.4% 2.5% 0% 0 0%
HBV DNA -
n ALT
两者都应答
HBsAg -
Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835
肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 活动性慢性乙型肝炎 肝硬化 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症
活动性慢性乙型肝炎 肝硬化
Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181
接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法
HBV的感染过程
HBV 附着和侵入？ 分泌？ 外 移行？ 膜
DNA pol Partially doublestranded DNA (-)-DNA RT
装 配 核心包装？ ？
A(n) mRNA
cccDNA的形成？
D 57%
B 12%
C 31%
Xinjiang
D 21% B 11% C 68%
Beijing
抗病毒治疗的一般适应证
(1)
(2)
(3)
HBV DNA≥105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104 拷贝/ml)； ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应 ≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN； 如ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎症坏死。
1992~1995、2002年一般人群血清HBsAg流 行率年龄分布比较
1 2 1 0 8 11.27 9.67 10.22 10.35 9.68 9.17 7.09 6 4 2 0 3.11* 1992-1995 年 4.83
2002 年
10.24 8.77 9.08
HBsAg流行率(%)
*
5~ 10 ~ 15 ~ 20 ~