细胞凋亡机理讲解

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正常T细胞
凋亡T细胞
凋亡细胞的形态特征
细胞形状改变 染色质凝聚、分块 胞质皱缩
电镜照片
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2．细胞凋亡的生化特征
1） 染色质DNA断裂, 形成180~200bp整数倍的 DNA片段。 2）细胞内活性氧分子增多、胞浆钙离子升高。 3）膜内侧磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面 4）线粒体膜电位消失，膜通透性变大。
•约翰·苏尔斯顿发现雌雄同体的美丽线虫在发育成熟 过程中，1090个体细胞中必定有131个细胞死亡。说 明线虫的每个细胞的位置、分裂与命运都是由遗传 决定的程序所精确地预先确定的。 •罗伯特·霍维茨发现了控制细胞凋亡的第一个基因 Ced-3。
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S. Brenner. THE GENETICS OF CAENORHABDITIS ELEGANS Genetics, 1974; 77: 71 - 94.被引用了4800多次。 J. E. Sulston and S. Brenner. THE DNA OF CAENORHABDITIS ELEGANS, Genetics, 1974; 77: 95 - 104. J Yuan, S Shaham, S Ledoux, HM Ellis, and HR Horvitz. The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1 beta-converting enzyme. Cell, 1993; 75(4): 641-52
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B A
Control
TU
TU + IGF
Zou et al. Endocrinology 2009
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3．细胞凋亡与细胞坏死的区别 细胞凋亡
细胞坏死
细胞形态
皱缩
肿胀
胞浆
浓缩
肿胀
胞膜

完整、泡状
受损
核染色质 浓缩聚集核膜周围
染色质不规则移位
DNA断裂方式 在核小体间整倍性断裂 不规则
结局
凋亡小体
崩溃
诱导原因
生理或病理
病理
基因调控
+
+ (?)
炎症反应
无
有
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细胞凋亡与细胞坏死的区别
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细胞死亡方式
自噬 角质化
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4．细胞凋亡与细胞程序性死亡的区别
—— PCD是个功能性的概念，描述在一个多细胞生 物体中某些细胞死亡是个体发育中,一个预定的并受 到严格程序控制的正常组成部分。 —— 细胞凋亡则是一个形态学的概念，描述一件有 着一整套形态学特征的与坏死完全不同的细胞死亡形 式。
Kerr JFR, Wyllie AH and Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972; 26:239-257
被引用了9000多次。
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细胞凋亡一词出现之前的1965 年， Lockshin等在 研究蛾的变态发育过程中已发现存在着细胞程序性死 亡（Programmed cell death，PCD）现象。
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• 在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的 一个预定的，并受到严格程序控制的正常组成部分。例如 蝌蚪变成青蛙，其变态过程中尾部的消失伴随大量细胞死 亡，高等哺乳类动物指间蹼的消失、颚融合、视网膜发育 以及免疫系统的正常发育都必须有细胞死亡的参与。这些 形形色色的在机体发育过程中出现的细胞死亡有一个共同 特征：即散在的、逐个地从正常组织中死亡和消失，机体 无炎症反应，而且对整个机体的发育是有利和必须的。因 此认为动物发育过程中存在的细胞程序性死亡是一个发育 学概念。
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2．细胞凋亡的概念 细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞 自主的有序死亡。
3．细胞凋亡的生理意义 1）组织分化、器官发育 2）免疫耐受 3）损伤和衰老细胞的清除
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二、细胞凋亡的形态学及生化特征
1．细胞凋亡的形态学特征 1）往往涉及单个细胞。凋亡细胞连接消失，与周 围的细胞脱落。 2）细胞体积变小，细胞质浓缩。 3）胞膜结构完整，有泡状突起。 4）细胞核染色质浓缩，聚集核膜周围 。 5）在胞浆中出现由降解的胞浆和胞核成分包裹于 膜性成分中形成的凋亡小体(Apoptotic bodies)。 6）无内容物外溢，因而不引起周围的炎症反应。 15
细胞凋亡机理讲解
（apoptosis）
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一、细胞凋亡的总论
1． 凋亡概念的形成 1965年，Kerr发现，结扎鼠门静脉后，电镜观察到 肝实质组织中有一些细胞体积收缩、染色质凝集。这 些细胞从其周围的组织中脱落并被吞噬且机体无炎症 反应。
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1972年Kerr、 Wyllie和Currie首次提出了细胞凋亡 (Apoptosis) 的概念。Apoptosis一词来源于希腊，原意 指秋天树叶的凋落以及花瓣的散落，其语源是apo(off, 离去之意), ptosis (falling，凋落之意）。
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第二节 细胞凋亡的信号转导途径 细胞凋亡的过程：
接受凋亡信号
凋亡调控分子间的相互作用
Caspase激活和级联反应
死亡底物的活化
细胞凋亡27
细胞凋亡信号转导的两大途径：
○ 由死亡受体(Fas、TNFR）介导的外源途径。在这
条途径中，启始caspase-8首先被激活；
○ 线粒体介导的内源途径。在这条途径中，启始
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细胞凋亡在鸭和鸡的脚的形态发生中的作用
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细胞凋亡在非洲爪蟾发育过程中尾巴消失中的作用
溶酶体中 cathepasin 酶的浓度
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2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍 维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控 和细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔生理或医学奖。
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•悉尼·布雷诺建立了美丽线虫（C elegans） 模型。
caspase-9首先被激活。
细胞凋亡后期的共同途径：
□ 效应Caspase的激活
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一、Caspase是凋亡的执行者
Caspase (Cysteinyl aspartate-specific protease)： 在特异的天冬氨酸之后切割靶蛋白的一类进化上保 守的半胱天冬蛋白酶。