抗肿瘤药物研究ppt课件
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通过与微管蛋白的特定部位结合，抑制微管蛋白 在微管的组装，最终导致细胞分裂的纺锤体结构 崩溃。
紫杉醇类药物的作用机制与长春碱类不同，他 不是促使已组装的微管拆解，而是促使微观蛋白 组装成微管，并使之形成稳定不易拆解的微管， 破坏了微管的组装-拆解之间的平衡。经紫杉醇处 理的细胞内出现大量游离的或成束的微管，导致 微管功能障碍，细胞最终死亡。
4
抗肿瘤药的作用机理
抗肿瘤药(Antitumor Drugs)是可抑制肿 瘤细胞生长，对抗和治疗恶性肿瘤的药物。
过去的药理学曾把抗肿瘤药依据其性质 和来源分为6类：即烷化剂、抗代谢药物、 抗生素、植物药、激素和杂类。但以上分 类不能代表药物的作用机制，来源相同的 药物可能作用机制完全不同。所以，目前 多根据其作用机制分为6类。
10
4.激素类药物 激素与肿瘤发生及肿瘤生长抑制有一定关
系。动物实验证明，用பைடு நூலகம்素可以诱发某些 肿瘤如甲状腺肿瘤、卵巢癌、睾丸癌、乳 腺癌等；应用另一些激素或抗激素，使肿 瘤生长所以来的条件发生变化，则可使肿 瘤生长受到抑制。
11
5、抗肿瘤抗生素 这是一类微生物培养液中提取的，通过
直接破坏DNA或嵌入DNA而干扰转录的抗 肿瘤抗生素。药理作用是；直接嵌入DNA 分子，改变DNA模板性质，阻止转录过程， 抑制DNA及RNA合成。属周期非特异性药 物，但对S期细胞有更强的杀灭作用。
7
2.作用于酶的药物 抗代谢药的作用在于抑制特定的酶，是嘌呤或
嘧啶生物合成途径中关键酶的抑制剂，或是DNA 聚合酶聚合酶抑制剂。甲氨蝶呤可明显而持久地 抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase)， 使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，从而一碳转移 受到抑制，导致脱氧鸟苷酸(dUMP)不能甲基化形 成胸苷酸。氟尿嘧啶可抑制胸苷酸合成酶，阻断 胸苷酸的生成。阿糖胞经转化成活化型阿糖胞苷 三磷酸，可抑制DNA聚合酶活力而抑制DNA合成。
非肿瘤性增生一般是多克隆性的。增生的细胞具 有正常的形态、代谢和功能，能分化成熟，并在一 定程度上能恢复原来正常组织的结构和功能。非肿 瘤性增生有一点的限度，增生的原因一旦消除后就 不再继续。非肿瘤性增生或者反应性增生有的属于 正常新陈代谢所需的细胞更新；有的是针对一定刺 激或损伤的防御性、修复性反应，对机体有利。
8
除嘌呤与嘧啶生物合成相关的酶外，拓 扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要靶点。拓 扑异构酶催化DNA分子的断裂和再封合的 过程(breakage-resealing process),拓扑异 构酶抑制剂与酶结合，干扰上述过程，导 致DNA断裂与细胞死亡。
9
3.作用于微管的药物 长春碱类药物以微管纺锤体结构为作用靶点，
主要毒性是骨髓抑制和恶心、呕吐，此外还是 强烈的发疱剂，一旦漏出血管，引起严重的组织 坏死、剧烈疼痛。
14
苯丁酸氮芥 本品为氮芥衍生物，作用与环磷酰胺相
似，对多种肿瘤有抑制作用，临床用于慢 性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、何金杰氏 病、卵巢癌、乳腺癌、绒毛上皮瘤、多发 性骨髓瘤等。
除了一般毒性外，还可能引起高尿酸症 导致尿酸性肾病。
1
抗肿瘤药物的研究
一、概述 二、抗肿瘤药的作用机理 三、抗肿瘤药物 四、抗肿瘤药物今后的发展方向
2
概述
肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素 作用下，局部组织的某一个细胞在基因水 平上失去对其生长的正常调控，导致其克 隆性异常增生而形成的新生物。一般认为， 肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的 所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。 一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有 的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。
15
苯丙氨酸氮芥
主要用于治疗多发性骨髓瘤，也用于治疗精原 细胞瘤等症。
潜伏化氮芥
环磷酰胺 又名癌得星，主要用于治疗淋巴瘤，但对霍齐
金淋巴瘤有60%效率。和其他瑶族组合用药可用 于多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤等。
5
1.作用于DNA化学结构的药物： 药物可通过不同的作用机制作用于DNA，包括：
①DNA双链的交联（cross-linking）。临床有效 的烷化剂一般为具有2个烷基的双功能烷化剂，在 一定条件下可生成正碳离子。与DNA得亲和基团烷 基化，形成共价结合，引起DNA双链的链间交联活 同一条链的链内交联。因此，DNA作为模板的功能 受损，DNA复制受到抑制，导致细胞死亡。
6
②嵌入（intercalation），药物的扁平环状结构插 入DNA的两个相邻的核苷酸的碱基之间。不少抗肿 瘤抗生素具有这种作用特征，其分子通过非共价 键结合插入DNA分子，使DNA双螺旋扭曲变形，导 致抑制RNA或DNA合成。
③DNA链断裂（DNA strand scission）博来霉素导 致DNA损伤的主要机制，它可以引起DNA单链断裂， 亦可以引起双链断裂。博来霉素分子一部分嵌入 DNA的G-C碱基对之间；另一部分与Fe(Ⅱ)结合， 具有类拟铁氧化酶的活性，产生超氧离子与羟自 由基，导致DNA链断裂。
12
抗肿瘤药物
作用于核酸大分子的药物
氮芥类
氮芥(nitrogen mustard)为甲基-双（β-氯 乙基）胺，易溶于水，化学性质极不稳定， 在中性或碱性环境已水解失效。
13
主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔 积液。目前已很少用于其他肿瘤，对急性白血病 无效。与长春新碱(VCR)、甲基卡肼(PCZ)及泼尼 松(PDN)合用治疗霍奇金病有较高的疗效，对卵 巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、 鼻咽癌(半身化疗法)等也有一定疗效；腔内注射 用以控制癌性胸腹水有较好疗效；对由于恶性淋 巴瘤等压迫呼吸道和上腔静脉压迫综合征引起的 严重症状，可使之迅速缓解。
3
肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别
肿瘤细胞增生一般是单克隆性的。瘤细胞具有异 常的形态、代谢和功能，并在不同程度上失去了分 化成熟的能力。肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主 性，即使致瘤因素已不存在，仍能持续性生长，提 示肿瘤细胞的遗传异常可以传给子代细胞。每个肿 瘤细胞都含有引起其异常生长的基因组的改变。肿 瘤性增生不仅与机体不协调，而且有害。
紫杉醇类药物的作用机制与长春碱类不同，他 不是促使已组装的微管拆解，而是促使微观蛋白 组装成微管，并使之形成稳定不易拆解的微管， 破坏了微管的组装-拆解之间的平衡。经紫杉醇处 理的细胞内出现大量游离的或成束的微管，导致 微管功能障碍，细胞最终死亡。
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抗肿瘤药的作用机理
抗肿瘤药(Antitumor Drugs)是可抑制肿 瘤细胞生长，对抗和治疗恶性肿瘤的药物。
过去的药理学曾把抗肿瘤药依据其性质 和来源分为6类：即烷化剂、抗代谢药物、 抗生素、植物药、激素和杂类。但以上分 类不能代表药物的作用机制，来源相同的 药物可能作用机制完全不同。所以，目前 多根据其作用机制分为6类。
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4.激素类药物 激素与肿瘤发生及肿瘤生长抑制有一定关
系。动物实验证明，用பைடு நூலகம்素可以诱发某些 肿瘤如甲状腺肿瘤、卵巢癌、睾丸癌、乳 腺癌等；应用另一些激素或抗激素，使肿 瘤生长所以来的条件发生变化，则可使肿 瘤生长受到抑制。
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5、抗肿瘤抗生素 这是一类微生物培养液中提取的，通过
直接破坏DNA或嵌入DNA而干扰转录的抗 肿瘤抗生素。药理作用是；直接嵌入DNA 分子，改变DNA模板性质，阻止转录过程， 抑制DNA及RNA合成。属周期非特异性药 物，但对S期细胞有更强的杀灭作用。
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2.作用于酶的药物 抗代谢药的作用在于抑制特定的酶，是嘌呤或
嘧啶生物合成途径中关键酶的抑制剂，或是DNA 聚合酶聚合酶抑制剂。甲氨蝶呤可明显而持久地 抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase)， 使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，从而一碳转移 受到抑制，导致脱氧鸟苷酸(dUMP)不能甲基化形 成胸苷酸。氟尿嘧啶可抑制胸苷酸合成酶，阻断 胸苷酸的生成。阿糖胞经转化成活化型阿糖胞苷 三磷酸，可抑制DNA聚合酶活力而抑制DNA合成。
非肿瘤性增生一般是多克隆性的。增生的细胞具 有正常的形态、代谢和功能，能分化成熟，并在一 定程度上能恢复原来正常组织的结构和功能。非肿 瘤性增生有一点的限度，增生的原因一旦消除后就 不再继续。非肿瘤性增生或者反应性增生有的属于 正常新陈代谢所需的细胞更新；有的是针对一定刺 激或损伤的防御性、修复性反应，对机体有利。
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除嘌呤与嘧啶生物合成相关的酶外，拓 扑异构酶也是抗肿瘤药物的重要靶点。拓 扑异构酶催化DNA分子的断裂和再封合的 过程(breakage-resealing process),拓扑异 构酶抑制剂与酶结合，干扰上述过程，导 致DNA断裂与细胞死亡。
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3.作用于微管的药物 长春碱类药物以微管纺锤体结构为作用靶点，
主要毒性是骨髓抑制和恶心、呕吐，此外还是 强烈的发疱剂，一旦漏出血管，引起严重的组织 坏死、剧烈疼痛。
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苯丁酸氮芥 本品为氮芥衍生物，作用与环磷酰胺相
似，对多种肿瘤有抑制作用，临床用于慢 性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、何金杰氏 病、卵巢癌、乳腺癌、绒毛上皮瘤、多发 性骨髓瘤等。
除了一般毒性外，还可能引起高尿酸症 导致尿酸性肾病。
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抗肿瘤药物的研究
一、概述 二、抗肿瘤药的作用机理 三、抗肿瘤药物 四、抗肿瘤药物今后的发展方向
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概述
肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素 作用下，局部组织的某一个细胞在基因水 平上失去对其生长的正常调控，导致其克 隆性异常增生而形成的新生物。一般认为， 肿瘤细胞是单克隆性的，即一个肿瘤中的 所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。 一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有 的恶性肿瘤总称为癌症（cancer）。
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苯丙氨酸氮芥
主要用于治疗多发性骨髓瘤，也用于治疗精原 细胞瘤等症。
潜伏化氮芥
环磷酰胺 又名癌得星，主要用于治疗淋巴瘤，但对霍齐
金淋巴瘤有60%效率。和其他瑶族组合用药可用 于多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤等。
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1.作用于DNA化学结构的药物： 药物可通过不同的作用机制作用于DNA，包括：
①DNA双链的交联（cross-linking）。临床有效 的烷化剂一般为具有2个烷基的双功能烷化剂，在 一定条件下可生成正碳离子。与DNA得亲和基团烷 基化，形成共价结合，引起DNA双链的链间交联活 同一条链的链内交联。因此，DNA作为模板的功能 受损，DNA复制受到抑制，导致细胞死亡。
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②嵌入（intercalation），药物的扁平环状结构插 入DNA的两个相邻的核苷酸的碱基之间。不少抗肿 瘤抗生素具有这种作用特征，其分子通过非共价 键结合插入DNA分子，使DNA双螺旋扭曲变形，导 致抑制RNA或DNA合成。
③DNA链断裂（DNA strand scission）博来霉素导 致DNA损伤的主要机制，它可以引起DNA单链断裂， 亦可以引起双链断裂。博来霉素分子一部分嵌入 DNA的G-C碱基对之间；另一部分与Fe(Ⅱ)结合， 具有类拟铁氧化酶的活性，产生超氧离子与羟自 由基，导致DNA链断裂。
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抗肿瘤药物
作用于核酸大分子的药物
氮芥类
氮芥(nitrogen mustard)为甲基-双（β-氯 乙基）胺，易溶于水，化学性质极不稳定， 在中性或碱性环境已水解失效。
13
主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔 积液。目前已很少用于其他肿瘤，对急性白血病 无效。与长春新碱(VCR)、甲基卡肼(PCZ)及泼尼 松(PDN)合用治疗霍奇金病有较高的疗效，对卵 巢癌、乳腺癌、绒癌、前列腺癌、精原细胞瘤、 鼻咽癌(半身化疗法)等也有一定疗效；腔内注射 用以控制癌性胸腹水有较好疗效；对由于恶性淋 巴瘤等压迫呼吸道和上腔静脉压迫综合征引起的 严重症状，可使之迅速缓解。
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肿瘤性增生与非肿瘤性增生的区别
肿瘤细胞增生一般是单克隆性的。瘤细胞具有异 常的形态、代谢和功能，并在不同程度上失去了分 化成熟的能力。肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主 性，即使致瘤因素已不存在，仍能持续性生长，提 示肿瘤细胞的遗传异常可以传给子代细胞。每个肿 瘤细胞都含有引起其异常生长的基因组的改变。肿 瘤性增生不仅与机体不协调，而且有害。