胃癌免疫组化标记物介绍
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– 肿瘤侵犯深度、受累淋巴结、肠型胃癌和肿瘤分期 • HER2是靶向治疗的预测因素，即HER2阳性的患者才适
应靶向治疗 • IHC检测HER2阳性率为6.8%~34.0%；FISH阳性率为
7.1%~42.6%；而显色原位杂交（CISH）阳性率为 12.2%~24.0%
各地区HER2阳性率比较
Lourdes Gomez, et al, 2019 ASCO, General Poster Session, #4089 HER-EAGLE Study in China, November 2019 | Volume 8 | Issue 11 | e80290 Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009
染色体的着丝粒探针 HER2基因
定义：HER2阳性肿瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+ (HER2:CEP17 比 ≥2)
HercepTest® PI. 3rd ed.
HER2蛋白表达和基因扩增不一致
54
55
诊断
印戒细胞癌 （Lauren分型：弥漫型； WHO 2019： poorly cohesive type,)
1.6癌肉瘤 carcinosarcoma
• 少见，预后差。 • 多表现为大息肉样肿物。 • 比例不一的腺癌样和肉瘤样成份，肉瘤样成份如骨肉瘤、软骨
肉瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有时也可见腺鳞癌和神经 内分泌肿瘤成份。 • 建议免疫标记物：Ckpan（上皮），CK8/18（上皮），CDX-2 （上皮），Vimentin（间叶+），S100（软骨样分化），Des（ 肌源性分化），SMA（平滑肌分化），Myogenin和MyoD1（横 纹肌分化）等。
标本类型与HER2阳性率
肿瘤部位与HER2阳性率
Lauren 分型与HER2 阳性率
%
肠型胃癌的HER2阳性率较弥漫型和混合型高
（ToGA试验是一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究 ）
•ToGA试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗能够有效延长HER2阳性 胃癌、胃食管连接部腺癌患者的生存期，并将曲妥 珠单抗联合化疗作为胃癌、胃食管连接部腺癌的标 准化治疗方案。因此， 精准的筛选HER2阳性的胃癌 患者至关重要。
• 分类目录中恶性上皮性肿瘤( 癌) 项下有如下变动： 分为腺癌、腺鳞癌、癌伴淋巴细胞间质( 髓样癌) 、 肝样腺癌、鳞状细胞癌和未分化癌6 大亚型。腺癌 不再强调分为肠型和弥漫型，仅在其它分型小节中 提及Lauren 分型，而把乳头状腺癌、管状腺癌、 黏液腺癌、低黏附性癌( 包括印戒细胞癌和其它类 型) 和混合性腺癌列为腺癌下的5个变型。
• 胃神经内分泌肿瘤
• 在新分类中此肿瘤被单独列出，分为5 个类型， 其中神经内分泌肿瘤( NET) 又分为1 级( NET G1 即类癌) 和2 级(NET G2) ，神经内分泌癌( NEC) 又分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌 癌、混合性腺癌—神经内分泌癌和产生特异激素 的神经内分泌肿瘤( EC 细胞生成5-HT的神经内 分泌肿瘤，生成胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌 素瘤)
0.6Baidu Nhomakorabea
0.4 50.0%
MET 扩增(+) 0.2
P=.0134
0.0
0
40 80 120 160
时间 (月)
OS
1.0
0.8
0.6 0.4
0.2
0.0 0
MET基因(-)/c-MET活化(-) 75.9%
53.8% MET基因(+)/c-MET活化(+)
P=.0409 40 80 120 160 时间 (月)
• 《比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在HER2阳性 晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用（ToGA） ：一项Ⅲ期、开放式、随机对照研究》----Lancet 2019;367:687-97(影响因子：38.28）
• ToGA试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高， 且生存期超过1年的临床试验，体现了个体化治疗的 优势，在胃癌靶向治疗中具有里程碑意义
Her2 Status: contradictory IHC focal 3+ (ca. 1%) SISH Ratio 10.5 (ca.200 Cells)
negative positive
•原因有以下几点: (1)组织固定处理、抗体 批次不同及观察者之间的判读差异 (2)胃癌 HER2表达的高度异质性（5%-30%），选择组 织切片不同、观察的肿瘤区域不同 (3)17号 染色体多倍体 (4)HER2点突变，这种病例少 见
*拷贝数>4.0
Lee J, et al. Oncol Rep 2019;25:1517-24.
MET扩增和cMET蛋白活化可预测： 胃癌患者生存不佳
• 多变量分析显示，MET扩增和cMET蛋白活化可预测胃癌患者 生存不佳
Lee J, et al. Oncol Rep 2019;25:1517-24.
二.胃癌治疗相关免疫标记物
1.靶向治疗相关：HER2，c-met, EGFR(HER1) 2.化疗疗效相关：
43
1.1 HER2与胃癌
• HER2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于EGFR家族 • 尚未发现与HER2直接结合的配体，HER2通过与其他
EGRF受体结合成异二聚体发挥作用 • HER2表达与部分重要的临床病理特征相关
• 2000年版分类中的印戒细胞癌，新版分类中改为 低黏附性癌，即指呈孤立分布或小簇状分布的低 分化癌，包括原来的印戒细胞癌、类似于组织细 胞或淋巴细胞的癌、具有嗜酸性细胞质的癌以及 具有不规则奇异性核的癌，上述几种成分可相互 混合，也可几乎不出现印戒样细胞，同时又新增 了绒癌、癌肉瘤、壁细胞癌、恶性横纹肌样肿瘤 、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、内胚窦瘤、胚胎 性癌以及嗜酸细胞腺癌等一些罕见的组织学类型
IHC：CK19，CDX-2，GPC3，GS
1.2 肝样腺癌 hepatoid adenocarcinoma (HAC)
• 比例：1.3%-15%，中国6.63%（317/4779）*。
• 形态学：
肿瘤由两种成分（肝样分化区＋普通腺癌区）组成，之间可见移行，肝样 分化区癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，核大而不规则，居中，核仁明显 ，间质富于血窦，类似HCC肝样分化区癌细胞胞质内或胞外可见胆汁或 PAS/PAS-D染色阳性嗜伊红玻璃样小球
推荐的胃癌HER2检测流程
Patient tumour sample IHC
0
+1
+2
+3
retest
FISH/SISH*
–+
Eligible for trastuzumab
58 *cut off for FISH, SISH = HER2:CEP17 ratio ≥2
1.2cMET过表达与胃癌
*J Surg Oncol. 2019 Apr;107(5):523-8. **Pathol Int. 2019 Aug;60(8):551-8.
建议鉴别诊断标记物： •EBER •CKpan，CEA，EMA，CD3, CD4, CD8, CD20
19
IHC: Heppar-1
IHC：AFP
• MET：原癌基因，位于7q31 • 编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子(HGF)具有高
亲和力 • MET自磷酸化可激活多个信号转导级联，导致癌细胞增殖、血管
新生、侵袭和转移 • 胃癌中MET过表达率：18%-68% • MET MET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征 • cMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关
IHC: P63
1.3 腺鳞癌 Adenosquamous carcinoma
• 占所有胃癌的比例：0.5%。 • 每种成分要求比例>25%； • 该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和患者较差预后
有关。 • 建议免疫标记物：CK5/6（或加做34βE12 、P63、
P40）和CK8/18，CK7等。
Pietrantonio F, et al.Anticancer Res 2019;33:1257-66.
MET扩增与胃癌术后生存不佳相关
• 482例行根治性手术的胃癌患者的组织标本 • MET扩增*的患者比例：21.2% • 术后生存不佳与MET扩增相关
OS
1.0
0.8
59.1% MET 扩增(-)
目前多数观点认为，并非所有HAC中的AFP均为阳性，诊断HAC必须见到 类似HCC组织学特征的肝样分化区。对于那些AFP阳性、组织学无肝样 分化区的胃癌归为产生AFP的胃癌
• 主要与HCC鉴别。
World J Surg Oncol. 2019 Oct 1;11:246.
建议鉴别诊断免疫标记物
IHC: CK5/6
2 转移癌
• 不常见，病变多表现为大溃疡（39%，类似原发癌）、黏膜下肿 块（51%）或无症状，胃镜下多为孤立性病变，常累及近端胃和 胃体。
• 最常见起始部位 • 肺（CK7+, CK20-, TTF-1+/-, NapsinA+/-） • 乳腺（GCDFP-15+、Mammaglobin Mammaglobin +，ER+, PR+, CK7+, DAS-1+, CDX2-, MUC2-, MUC5AC-, MUC6-） • 转移性黑色素瘤（CK-, S-100+, HMB45+, MelanA+）
IHC: Syn
IHC：CgA
IHC：CD56
IHC: Ki-67
1.5 神经内分泌癌（大或小细胞） LARGE/SMALL CELL CARCINOMA
• 少见。 • 诊断时常为进展期，预后非常差，常在1年内死亡。 • 形态学非常类似肺大或小细胞神经内分泌癌。
•建议免疫标记物：Syn，CgA，CD56，Ki-67，TTF-1， Ckpan，LCA。
C-met
62
MET/HGF抑制剂临床研究进展
二.胃癌治疗相关免疫标记物
1.靶向治疗相关：
2.化疗疗效相关：TS，TP，ERCC1，β-tubulin III
64
目前胃癌常用化疗药物
氟脲嘧啶类：5-FU, capecitabine, S-1 紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇 铂类：DDP、OXA（oxaliplatin） 拓扑异构酶I抑制剂：Irinotecan(CPT-11) 蒽环类：EPI
• 比例：8%。别名：淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。 • >80%与EBV感染有关，男性患者*、近端胃或残胃多见。其余与
MSI有关（远端胃癌、老年患者多见）。 • 肿瘤细胞示推挤性边缘，多呈不规则片状分布，合胞体状和多角形
细胞伴大量淋巴细胞浸润，有时可见淋巴滤泡，偶见肉芽肿和破骨 样巨细胞。 • 淋巴细胞以CD8+的T细胞为主，进展期可出现较多B淋巴细胞和浆 细胞*。 • 该亚型胃癌预后比普通腺癌较好*，复发率低，淋巴结转移率低，5 年存活率77%。
内容
•胃癌诊断相关标记物 •靶向治疗及化疗疗效预测相关标记物 •胃癌预后及精细化病理报告相关标记物
一.胃癌诊断相关标记物
11
1、少见类型胃癌鉴别诊断 及其相关标记物
上皮细胞EBER+
1.1 胃癌伴淋巴样间质
gastric carcinomas with lymphoid stroma，GCLs
何时进行胃癌的HER2检测？
所有的胃或胃食管结合部癌患者初次诊断都应 明确肿瘤的HER2状态
HER2 阳性
通过IHC评估的HER2蛋白
通过FISH检测的HER2基因扩增
正常细胞
IHC 0
IHC 1+
IHC 2+ IHC 3+
根据肿瘤染色面积与细胞膜染色 强度，IHC的评分体系为0-3+分
肿瘤细胞 肿瘤细胞
• 神经内分泌肿瘤 • 神经内分泌瘤(NET) • NET G1(类癌)…………………………………… 8240 /3
• NET G2 ………………………………………… 8249 /3 • 神经内分泌癌(NEC)………………………………… 8246 /3 • 大细胞NEC ……………………………………… 8013 /3 • 小细胞NEC ……………………………………… 8041 /3 • 混合性腺神经内分泌癌……………………………… 8244 /3 • EC 细胞，5-羟色胺生成性神经内分泌瘤…………… 8241 /3 • 胃泌素生成性神经内分泌瘤(胃泌素瘤) ………… 8153 /3
应靶向治疗 • IHC检测HER2阳性率为6.8%~34.0%；FISH阳性率为
7.1%~42.6%；而显色原位杂交（CISH）阳性率为 12.2%~24.0%
各地区HER2阳性率比较
Lourdes Gomez, et al, 2019 ASCO, General Poster Session, #4089 HER-EAGLE Study in China, November 2019 | Volume 8 | Issue 11 | e80290 Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009
染色体的着丝粒探针 HER2基因
定义：HER2阳性肿瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+ (HER2:CEP17 比 ≥2)
HercepTest® PI. 3rd ed.
HER2蛋白表达和基因扩增不一致
54
55
诊断
印戒细胞癌 （Lauren分型：弥漫型； WHO 2019： poorly cohesive type,)
1.6癌肉瘤 carcinosarcoma
• 少见，预后差。 • 多表现为大息肉样肿物。 • 比例不一的腺癌样和肉瘤样成份，肉瘤样成份如骨肉瘤、软骨
肉瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有时也可见腺鳞癌和神经 内分泌肿瘤成份。 • 建议免疫标记物：Ckpan（上皮），CK8/18（上皮），CDX-2 （上皮），Vimentin（间叶+），S100（软骨样分化），Des（ 肌源性分化），SMA（平滑肌分化），Myogenin和MyoD1（横 纹肌分化）等。
标本类型与HER2阳性率
肿瘤部位与HER2阳性率
Lauren 分型与HER2 阳性率
%
肠型胃癌的HER2阳性率较弥漫型和混合型高
（ToGA试验是一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究 ）
•ToGA试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗能够有效延长HER2阳性 胃癌、胃食管连接部腺癌患者的生存期，并将曲妥 珠单抗联合化疗作为胃癌、胃食管连接部腺癌的标 准化治疗方案。因此， 精准的筛选HER2阳性的胃癌 患者至关重要。
• 分类目录中恶性上皮性肿瘤( 癌) 项下有如下变动： 分为腺癌、腺鳞癌、癌伴淋巴细胞间质( 髓样癌) 、 肝样腺癌、鳞状细胞癌和未分化癌6 大亚型。腺癌 不再强调分为肠型和弥漫型，仅在其它分型小节中 提及Lauren 分型，而把乳头状腺癌、管状腺癌、 黏液腺癌、低黏附性癌( 包括印戒细胞癌和其它类 型) 和混合性腺癌列为腺癌下的5个变型。
• 胃神经内分泌肿瘤
• 在新分类中此肿瘤被单独列出，分为5 个类型， 其中神经内分泌肿瘤( NET) 又分为1 级( NET G1 即类癌) 和2 级(NET G2) ，神经内分泌癌( NEC) 又分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌 癌、混合性腺癌—神经内分泌癌和产生特异激素 的神经内分泌肿瘤( EC 细胞生成5-HT的神经内 分泌肿瘤，生成胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌 素瘤)
0.6Baidu Nhomakorabea
0.4 50.0%
MET 扩增(+) 0.2
P=.0134
0.0
0
40 80 120 160
时间 (月)
OS
1.0
0.8
0.6 0.4
0.2
0.0 0
MET基因(-)/c-MET活化(-) 75.9%
53.8% MET基因(+)/c-MET活化(+)
P=.0409 40 80 120 160 时间 (月)
• 《比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在HER2阳性 晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用（ToGA） ：一项Ⅲ期、开放式、随机对照研究》----Lancet 2019;367:687-97(影响因子：38.28）
• ToGA试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高， 且生存期超过1年的临床试验，体现了个体化治疗的 优势，在胃癌靶向治疗中具有里程碑意义
Her2 Status: contradictory IHC focal 3+ (ca. 1%) SISH Ratio 10.5 (ca.200 Cells)
negative positive
•原因有以下几点: (1)组织固定处理、抗体 批次不同及观察者之间的判读差异 (2)胃癌 HER2表达的高度异质性（5%-30%），选择组 织切片不同、观察的肿瘤区域不同 (3)17号 染色体多倍体 (4)HER2点突变，这种病例少 见
*拷贝数>4.0
Lee J, et al. Oncol Rep 2019;25:1517-24.
MET扩增和cMET蛋白活化可预测： 胃癌患者生存不佳
• 多变量分析显示，MET扩增和cMET蛋白活化可预测胃癌患者 生存不佳
Lee J, et al. Oncol Rep 2019;25:1517-24.
二.胃癌治疗相关免疫标记物
1.靶向治疗相关：HER2，c-met, EGFR(HER1) 2.化疗疗效相关：
43
1.1 HER2与胃癌
• HER2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于EGFR家族 • 尚未发现与HER2直接结合的配体，HER2通过与其他
EGRF受体结合成异二聚体发挥作用 • HER2表达与部分重要的临床病理特征相关
• 2000年版分类中的印戒细胞癌，新版分类中改为 低黏附性癌，即指呈孤立分布或小簇状分布的低 分化癌，包括原来的印戒细胞癌、类似于组织细 胞或淋巴细胞的癌、具有嗜酸性细胞质的癌以及 具有不规则奇异性核的癌，上述几种成分可相互 混合，也可几乎不出现印戒样细胞，同时又新增 了绒癌、癌肉瘤、壁细胞癌、恶性横纹肌样肿瘤 、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、内胚窦瘤、胚胎 性癌以及嗜酸细胞腺癌等一些罕见的组织学类型
IHC：CK19，CDX-2，GPC3，GS
1.2 肝样腺癌 hepatoid adenocarcinoma (HAC)
• 比例：1.3%-15%，中国6.63%（317/4779）*。
• 形态学：
肿瘤由两种成分（肝样分化区＋普通腺癌区）组成，之间可见移行，肝样 分化区癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，核大而不规则，居中，核仁明显 ，间质富于血窦，类似HCC肝样分化区癌细胞胞质内或胞外可见胆汁或 PAS/PAS-D染色阳性嗜伊红玻璃样小球
推荐的胃癌HER2检测流程
Patient tumour sample IHC
0
+1
+2
+3
retest
FISH/SISH*
–+
Eligible for trastuzumab
58 *cut off for FISH, SISH = HER2:CEP17 ratio ≥2
1.2cMET过表达与胃癌
*J Surg Oncol. 2019 Apr;107(5):523-8. **Pathol Int. 2019 Aug;60(8):551-8.
建议鉴别诊断标记物： •EBER •CKpan，CEA，EMA，CD3, CD4, CD8, CD20
19
IHC: Heppar-1
IHC：AFP
• MET：原癌基因，位于7q31 • 编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子(HGF)具有高
亲和力 • MET自磷酸化可激活多个信号转导级联，导致癌细胞增殖、血管
新生、侵袭和转移 • 胃癌中MET过表达率：18%-68% • MET MET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征 • cMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关
IHC: P63
1.3 腺鳞癌 Adenosquamous carcinoma
• 占所有胃癌的比例：0.5%。 • 每种成分要求比例>25%； • 该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和患者较差预后
有关。 • 建议免疫标记物：CK5/6（或加做34βE12 、P63、
P40）和CK8/18，CK7等。
Pietrantonio F, et al.Anticancer Res 2019;33:1257-66.
MET扩增与胃癌术后生存不佳相关
• 482例行根治性手术的胃癌患者的组织标本 • MET扩增*的患者比例：21.2% • 术后生存不佳与MET扩增相关
OS
1.0
0.8
59.1% MET 扩增(-)
目前多数观点认为，并非所有HAC中的AFP均为阳性，诊断HAC必须见到 类似HCC组织学特征的肝样分化区。对于那些AFP阳性、组织学无肝样 分化区的胃癌归为产生AFP的胃癌
• 主要与HCC鉴别。
World J Surg Oncol. 2019 Oct 1;11:246.
建议鉴别诊断免疫标记物
IHC: CK5/6
2 转移癌
• 不常见，病变多表现为大溃疡（39%，类似原发癌）、黏膜下肿 块（51%）或无症状，胃镜下多为孤立性病变，常累及近端胃和 胃体。
• 最常见起始部位 • 肺（CK7+, CK20-, TTF-1+/-, NapsinA+/-） • 乳腺（GCDFP-15+、Mammaglobin Mammaglobin +，ER+, PR+, CK7+, DAS-1+, CDX2-, MUC2-, MUC5AC-, MUC6-） • 转移性黑色素瘤（CK-, S-100+, HMB45+, MelanA+）
IHC: Syn
IHC：CgA
IHC：CD56
IHC: Ki-67
1.5 神经内分泌癌（大或小细胞） LARGE/SMALL CELL CARCINOMA
• 少见。 • 诊断时常为进展期，预后非常差，常在1年内死亡。 • 形态学非常类似肺大或小细胞神经内分泌癌。
•建议免疫标记物：Syn，CgA，CD56，Ki-67，TTF-1， Ckpan，LCA。
C-met
62
MET/HGF抑制剂临床研究进展
二.胃癌治疗相关免疫标记物
1.靶向治疗相关：
2.化疗疗效相关：TS，TP，ERCC1，β-tubulin III
64
目前胃癌常用化疗药物
氟脲嘧啶类：5-FU, capecitabine, S-1 紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇 铂类：DDP、OXA（oxaliplatin） 拓扑异构酶I抑制剂：Irinotecan(CPT-11) 蒽环类：EPI
• 比例：8%。别名：淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。 • >80%与EBV感染有关，男性患者*、近端胃或残胃多见。其余与
MSI有关（远端胃癌、老年患者多见）。 • 肿瘤细胞示推挤性边缘，多呈不规则片状分布，合胞体状和多角形
细胞伴大量淋巴细胞浸润，有时可见淋巴滤泡，偶见肉芽肿和破骨 样巨细胞。 • 淋巴细胞以CD8+的T细胞为主，进展期可出现较多B淋巴细胞和浆 细胞*。 • 该亚型胃癌预后比普通腺癌较好*，复发率低，淋巴结转移率低，5 年存活率77%。
内容
•胃癌诊断相关标记物 •靶向治疗及化疗疗效预测相关标记物 •胃癌预后及精细化病理报告相关标记物
一.胃癌诊断相关标记物
11
1、少见类型胃癌鉴别诊断 及其相关标记物
上皮细胞EBER+
1.1 胃癌伴淋巴样间质
gastric carcinomas with lymphoid stroma，GCLs
何时进行胃癌的HER2检测？
所有的胃或胃食管结合部癌患者初次诊断都应 明确肿瘤的HER2状态
HER2 阳性
通过IHC评估的HER2蛋白
通过FISH检测的HER2基因扩增
正常细胞
IHC 0
IHC 1+
IHC 2+ IHC 3+
根据肿瘤染色面积与细胞膜染色 强度，IHC的评分体系为0-3+分
肿瘤细胞 肿瘤细胞
• 神经内分泌肿瘤 • 神经内分泌瘤(NET) • NET G1(类癌)…………………………………… 8240 /3
• NET G2 ………………………………………… 8249 /3 • 神经内分泌癌(NEC)………………………………… 8246 /3 • 大细胞NEC ……………………………………… 8013 /3 • 小细胞NEC ……………………………………… 8041 /3 • 混合性腺神经内分泌癌……………………………… 8244 /3 • EC 细胞，5-羟色胺生成性神经内分泌瘤…………… 8241 /3 • 胃泌素生成性神经内分泌瘤(胃泌素瘤) ………… 8153 /3