盐酸金刚烷胺合成进展

科研开发

2018·01

145

Chenmical Intermediate

当代化工研究

盐酸金刚烷胺合成进展

＊刘小东

（天津民祥生物医药股份有限公司 天津 300350）

摘要：盐酸金刚烷胺为一种对称的三环状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖，有治疗和预防病毒性感染

的作用。盐酸金刚烷胺抗病毒谱较窄，主要是用于亚洲A型流感的预防。当药物进入脑组织后可促进释放多巴胺，或延缓多巴胺的代谢而发挥抗震颤麻痹作用，对震颤麻痹有明显疗效，缓解震颤、僵直效果好，起效快用药后48小时作用明显。盐酸金刚烷胺也对可用于原发性震颤麻痹及脑炎后脑动脉硬化的震颤麻痹综合征等。本文对盐酸金刚烷胺合成方法进行了综述，以期为该药物的合成及工业化生产提供参考。关键词：金刚烷；盐酸金刚烷胺；合成

中图分类号：O 文献标识码:A

Progress in Synthesis of Amantadine Hydrochloride

Liu Xiaodong

(Tianjin Minxiang Biological Medicine CO., LTD., Tianjin, 300350)

Abstract ：Amantadine hydrochloride is a symmetrical tricyclic amine, which can inhibit virus penetration into host cells, affect virus shelling,

inhibit its reproduction, and has the effect of treating and preventing viral infection. Amantadine hydrochloride has a narrow antiviral spectrum and is mainly used for the prevention of influenza A in Asia. When the medicine enters the brain tissue, the medicine can promote the release of dopamine or delay the metabolism of dopamine so as to play an anti-tremor paralysis effect, and the medicine has obvious curative effect on tremor paralysis and good effect of relieving tremor and rigidity, and fast and obvious effect after the medicine is taken in 48 hours. Amantadine hydrochloride is also useful in the treatment of tremor paralysis syndrome of primary tremor paralysis and cerebral arteriosclerosis after encephalitis. The synthesis methods of amantadine hydrochloride were reviewed in this paper in order to provide reference for the synthesis and industrial production of amantadine hydrochloride.

Key words ：adamantine ；amantadine hydrochloride ；synthesis

盐酸金刚烷胺化学名称为三环[3.3.1.13.7]癸烷-1-胺盐酸盐，研究它的合成主要集中在研究以金刚烷为起始原料合成产品盐酸金刚烷胺。合成盐酸金刚烷胺已有大量的文献报道，以下对比较重要的几种合成路线进行分析对比。

1.以1-溴代金刚烷为原料

(1)

与尿素胺化、成盐路线

此路线以金刚烷为初始原料与液溴反应生成1-溴代金刚烷，经过蒸馏除溴得到1-溴代金刚烷粗品，收率约95%。1-溴代金刚烷与尿素反应以豆油为溶剂在160℃反应，反应自行升温至180-190℃生成金刚烷胺，再经过提取、酸化、结晶得到盐酸金刚烷胺，收率约80%。

此路线制备1-溴代金刚烷需大量使用溴素，溴素对设备腐蚀严重，而且对环境污染较大，在胺化反应时反应温度较高且反应会突然急速升温存在一定安全隐患，但此路线原料成本低，操作简单、易于工业化。

(2)

与甲酰胺反应、水解、成盐路线

此路线以金刚烷为初始原料与液溴反应生成1-溴代金刚烷，经过蒸馏除溴得到1-溴代金刚烷粗品，收率约95%。1-溴代金刚烷与甲酰胺通过锰催化剂催化在120℃反应3小时得

到酰胺，酰胺经过碱水解，再经过提取、酸化、结晶得到盐酸金刚烷胺，收率约85-90%。

此路线同样使用液溴制备1-溴代金刚烷，胺化以1-溴代金刚烷与甲酰胺和锰催化剂反应较为温和但大量使用甲酰胺和锰催化剂致使总的生产成本较高，并且操作比较复杂， “三废”量大且含有重金属不易处理。

2.以金刚烷为原料

(1)

与乙腈反应经水解、成盐路线

此路线以金刚烷为初始原料，在-5--3℃硫酸中滴加乙腈，滴加结束后加入镍催化剂和金刚烷，反应液在18℃反应6.5小时，反应结束再用水稀释及二氯甲烷萃取、蒸馏得到1-乙酰氨基金刚烷粗品，1-乙酰氨基金刚烷粗品用正丁醇溶解经过碱回流水解、稀释分层、成盐结晶等步骤得到盐酸金刚烷胺。

此路线单元操作繁琐，反应总周期长、反应过程加入大量的水，并且使用大量有机溶剂提取等，以致产生大量酸性及碱性有机废水，易造成环境污染，工业化生产成本较高。

(2)与浓硝酸反应生成硝酸酯、经尿素胺化、游

离、成盐路线

此路线以金刚烷为初始原料与发烟硝酸反应生成金刚烷