分子靶向抗肿瘤药物的临床应用进展

非小细胞肺癌 40 - 80%
前列腺癌
40 - 70%
乳腺癌
14 - 90%
பைடு நூலகம்
结直肠癌
45 - 80%
胃癌
30 - 60%
胰腺癌
30 - 50%
卵巢癌
35 - 60%
头颈癌
70 – 90%
高表达通常与以下有关: 浸润 转移 疾病晚期 预后差 对化疗放疗及内分泌治疗抗拒
理想的靶向抗肿瘤药物
▪与靶分子高特异性结合 ▪与靶分子结合时呈高亲合力 ▪分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 ▪稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的
分子靶向治疗
在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可 以是肿瘤细胞上的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段） ，来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择 与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死 亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治 疗又被称为“生物导弹”。
半衰期 ▪与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的
异种蛋白反应
▪二、靶向药物分类及代表药物简介
FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体
商品名
阿伦单抗 贝伐珠单抗
靶的
CD52 VEGFR
抗体类型
人源化、非偶联物 人源化、非偶联物
西妥昔单抗
EGFR 嵌合型、非偶联物
奥吉珠单抗 钇90-替伊莫单抗 帕尼目单抗 利妥昔单抗
非何杰金淋巴瘤 结直肠癌 非何杰金淋巴瘤、类
风湿性关节炎 非何杰金淋巴瘤
HER-2过表达的乳 腺癌
目前常用小分子靶向药物
▪ 小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼，厄洛替尼 克唑替尼 拉帕替尼
▪ Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂： imatinib (Glivec，格列卫) ▪ 多靶点激酶抑制剂：索拉非尼，舒尼替尼
Angiostatin,Endostatin ▪ 肿瘤转移、侵袭 ：基质金属蛋白酶(MMP) Marimastat ▪ 肿瘤耐药 ：P-gp XR9576 MRP, LRP,GST,PKC,TopoII等 ▪ 致病基因 ：抑制突变基因产物形成 反义寡核苷酸，SiRNA 修复、去除致病基因 同源重
目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物
不同抗肿瘤药物作用机制
（一）分子靶向治疗药物分类
▪目前尚无统一分类标准 ▪按照分子量大小分类
1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等 ▪根据作用机制分类： 1)单克隆抗体：如利妥昔单抗 2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度 4)其他：硼替佐米
1 选择性杀伤作用肿瘤细胞
靶
向
2 具有更高的疗效，毒性更低
药
物
优
3 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用
点
4 对耐药性细胞的杀伤作用
靶向治疗
▪ 肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其 他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把 治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器 官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高 疗效、减少毒副作用的一种方法。
内容提要
▪一、靶向治疗药物概述 ▪二、靶向药物分类及代表药物简介 ▪三、分子靶向药物面临的问题 ▪四、常见肿瘤靶向药物选择的靶点检测
▪一、靶向治疗药物概述
肿瘤的主要治疗方式
手术 局部治疗，射频，介入
放疗 局部杀灭快速分化的肿瘤细胞
靶向治疗 特异性抑制肿瘤生长关键途径
化疗细胞毒药物 杀灭迅速分化的肿瘤细胞
CD33 CD20 EGFR CD20
人源化卡利霉素偶联物 鼠源性、钇90偶联物 人型、非偶联物 嵌合型、非偶联物
碘131-托西莫单抗 CD20 鼠源性、碘131偶联物
曲妥珠单抗
HER-2 人源化、非偶联物
适应症
慢性粒细胞白血病 结直肠癌、非鳞型
NSCLC和乳腺癌 结直肠癌、头颈部肿
瘤 急性骨髓性白血病
靶向药物的分类
▪ 细胞增殖： 抑制CDK，cyclin活性 HMK1275 ▪ 细胞凋亡： Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL G3139,Forminivirson/ ▪ 信号转导通路 ： ▪ PKC： ISIS 3521, SCH66336, LY317615 ▪ Ras途径 ： § EGFR，PDGFR等： ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab § raf kinase ：BAY 43-9006，ISIS 5132 § MAPK ：R115777, BAY 43-9006 ▪ 血管生成 VEGF,PDGF,FGF,TGF： Bevacizumab 血管生成抑制因子
▪自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华) 被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为 满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤 新药不断涌现。
▪美国FDA自2000年至2009年3月共批准了19个此类新 型药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物 数仅为8个。
▪目前FDA注册的临床实验有106411项，其中与肿瘤分 子靶向治疗有关的1506项
靶向治疗层次
器官靶向
细胞靶向
分子靶向
某种药物或方法只对某个器官的肿 瘤有效，如肿瘤的介入治疗、射频 热疗等。
只针对某种类别的肿瘤细胞，药物或制 剂进入体内后可选择性地与这类细胞特 异性地结合，从而消灭肿瘤细胞，如 I131、希罗达、脂质体阿霉素等。
针对肿瘤细胞特有的受体，关键基因和调 控分子为靶点的治疗（阻断癌细胞信号传 导通路中某一个分子靶点），抑制肿瘤细 胞生长的方法。
药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿 瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
1 是一种对恶性表型非常重要的大分子
理
想
2 在重要的器官和组织中无明显表达
的
肿
3 具有生物相关性
瘤
靶
4 能在临床标本中重复检测
点 5 与临床结果具有明显相关性
人类肿瘤的EGFR表达情况
肿瘤高EGFR表达 :
免疫治疗 激发机体特异性免疫应答
近代肿瘤内科治疗的重要里程碑
1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶
1970s发现顺铂、阿霉素 1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂
2000s靶向治疗、诊疗个体化
传统化疗的缺点
▪ 非特异性杀伤 ▪ 耐药 ▪ 疗效达到平台 ▪ 某些肿瘤治疗困难 ▪ 毒副反应明显