关于季节性流感灭活疫苗临床试验技术评价的考虑_王朝云
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
流感病 毒 存 在 着 抗 原 漂 移 和 抗 原 转 换。 WHO 每年发布分别针对南北半球的流感疫苗生产推荐病
［作者简介］ 王朝云，女，博士，助理研究员，主要从事药品技术审评 工作。联系电话： （ 010） 68921559，E-mail： wangcy@ cde． org． cn。 ［通讯作者］ 杨焕，女，博士，研究员，主要从事药品技术审评工作。 联系电话： （ 010） 68921561，E-mail： yangh@ cde． org． cn。
WANG Zhao-yun，AI Xing，YANG Zhi-min，YANG Huan （ Center for Drug Evaluation，China Food and Drug Administration，Beijing 100038，China）
［Abstract］ Based on the registration applications and technical review of Chinese seasonal inactivated influenza vaccines，this article analyzed and summarized the key points to be considered in the design of clinical trials as well as in the evaluation of safety and efficacy of the vaccines． Suggestions were provided on target population， selection of control，criteria of assessment and related statistical methods in design of clinical trials，which can be references for researchers of vaccine development．
上市 后 研 究 须 进 一 步 收 集 罕 见 （ 0． 01% ～ 0. 1% ） 不良反应，开展药物警戒计划，对于推荐接 种流感疫苗的特殊人群应重点加强不良反应监测。 1． 5 样本量估算及统计分析 CFDA 发布的《化学 药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原 则》是临床试验统计学考虑的基本要求［15］。对于三 价流感灭活疫苗，基于非劣效应同时满足抗体阳转 率和 GMT 的联合主要终点的要求，样本量估算时应 充分考虑符合统计学要求，同时必须达到法规要求 的最低受试者数。
由于流感接种人群覆盖了 6 月龄以上的各年龄 段人群，其中 3 岁以上应用的成人规格（ 含各型血 凝素每剂 15 μg /0． 5 mL） 涉及更广泛的人群，因此 临床试验设计应考虑根据不同年龄的免疫应答能力 和差异对受试者进行分层考虑，保证各亚组受试者 各项基线指标均衡可比且具有代表性。不同免疫程 序应单独考虑，样本量估算须满足统计学要求。
［Key words］ seasonal inactivated influenza vaccine； clinical trial； evaluation； post marketing studies
流感病毒引起的急性病毒性感染可导致全年龄 组发病，特别在 2 岁以下儿童、65 岁以上中老年人 群及患有慢性心、肺、肾、肝、血液或代谢疾病（ 如糖 尿病） 等某些疾病或免疫系统较弱的人群中，可能 导致严重的并发症甚至死亡。因此，世界卫生组织 （ WHO） 建议每年为妊娠期孕妇、6 月龄 ～ 5 岁儿童、 65 岁及以上老年人、慢性病患者及卫生保健从业人 员等特 殊 人 群 接 种 季 节 性 三 价 流 感 灭 活 疫 苗［1］。 目前灭活的流感疫苗主要有 3 种，分别为全病毒、裂 解和亚单位疫苗。
近年来，国内外免疫规划策略制定部门陆续推 荐 6 月龄 ～ 8 岁儿童如既往未接种过任何流感疫 苗，首次免疫应间隔至少 4 周接种 2 剂次［11］。由于
Chinese Journal of New Drugs 2015,24(23)
6 月龄 ～ 3 岁婴幼儿采用 0． 25 mL 的儿童规格（ 含各 型血凝素每剂 7． 5 μg /0． 25 mL） ，其基础免疫程序 已经明确为接种 2 剂，而 3 ～ 8 岁儿童采用 0． 5 mL 的成人规格既往均接种 1 剂，因此研发机构可以考 虑结合我国此年龄段人群的流行病学特征和相关部 门的推荐程序，综合分析并考虑是否有必要在 3 ～ 8 岁年龄 组 设 计 接 种 1 剂 和 2 剂 免 疫 程 序 的 对 比 研究。 1． 2 对照疫苗的选择 三价流感灭活疫苗为目前 国内常规应用的季节性流感疫苗，新研发的此类疫 苗在进行临床相似性研究设计时，应考虑选择已有 充分注册临床研究数据的同类疫苗作为对照，以便 合理桥接免疫原性研究的安全性和有效性结果，同 时选择的对照疫苗应在细胞基质、剂型、组分等方面 与试验疫苗尽量一致。注册临床试验现场使用的试 验疫苗和对照疫苗的有效期应尽可能接近，并同步 进行抗原量 /效价的复测检验。 1． 3 有效性指标及评价标准 国外已上市且广泛 使用的三价流感灭活疫苗或减毒活疫苗均完成了严 格的随机对照保护效力试验。通过观察实验室确诊 的流感病例发病率，获得疫苗的保护效力，以此作为 关键性Ⅲ期临床试验的主要终点，从而可以系统评 价疫苗的有效性。我国于 20 世纪 90 年代开始使用 流感疫苗，最早进口的三价流感灭活疫苗均在国外 获得了明确的效力研究数据，临床试验结果显示当 疫苗株与流行株高度匹配时，65 岁以下接种者保护 效力通常为 60% ～ 90% 。后续国内研发的三价流 感灭活裂解疫苗主要以进口产品为对照，采用免疫 替代终点及非劣效临床试验设计桥接有效性结果。
Chinese Journal of New Drugs 2015,24于季节性流感灭活疫苗临床试验技术评价的考虑
王朝云，艾 星，杨志敏，杨 焕 （ 国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038）
［摘要］ 本文主要基于国内季节性流感灭活疫苗的上市注册申请和技术审评，分析和总结了此类流感 疫苗在临床试验设计中应重点考虑的问题，及其安全性和有效性评价时须关注的要点，即在目标人群、对照 选择、评价标准及相关统计学考虑等方面提出建议，供相关研究人员在设计季节性流感灭活疫苗进行临床试 验时借鉴和参考。
流感灭活疫苗以免疫原性为有效性评价替代指 标时，应基于易感者符合方案数据集（ mPPS） 和易感 者全分 析 集 （ mFAS） 综 合 评 价 整 体 人 群 的 免 疫 原 性。上市 后 保 护 效 果 的 评 价 应 遵 循 意 向 性 分 析 （ ITT） 原则，以全分析集（ FAS） 为主要分析人群，符 合方案数据集（ PPS） 作为次要分析人群。
自 1978 年以来，全球常规广泛应用的流感灭活 疫苗为三价，即包括 H1N1，H3N2 共 2 种甲型和 1 种乙型（ Victoria 或 Yamagata） 抗原成分。20 世纪 90 年代以来的全球流感监测数据显示，乙型 Victoria 和 Yamagata 株系一直同时流行。由于 2 种乙型毒 株之间无明确的交叉保护作用，业界认为开发同时 包括 2 种乙型毒株抗原成分的四价流感疫苗可提高 对乙型流感的保护率。自 2012 年 9 月开始，WHO 开始每年推荐四价流感疫苗生产毒株。国外已有四 价注射剂型的裂解流感疫苗和鼻喷剂型的减毒流感
2660 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 23 期
疫苗获批上市，国内目前也有多家企业陆续开展上 述疫苗的研发并提交临床试验申请，其中部分已获 批进行临床试验。
按现行《药品注册管理办法》，三价流感灭活疫 苗的注册分类属于已有国家标准的第 15 类，仅须进 行Ⅲ 期临床试验［4］。四价流感灭活疫苗属于第 6 类，即已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫 苗，应按新药的要求进行系统的临床试验。2004 年 以来，国家食品药品监督管理总局（ CFDA） 陆续发 布《疫苗临床试验技术指导原则》［5］、《疫苗临床试 验质量管理指导原则》［6］等相关指南引导和支持新 疫苗的临床研发，国家食品药品监督管理总局药品 审评中心也于 2013 年发表了电子刊物和文章《创新 性疫苗临床研究的技术评价要点》［7 － 8］。基于我国 当前疫苗临床试验的现状并结合国内外相关药品 监管机构的 审 评 技 术 要 求 和 标 准，我 们 提 出 了 目 前我国关于季节性流感灭活疫苗临床技术评价的 几点考虑。 1 三价流感灭活疫苗
［关键词］ 季节性流感灭活疫苗； 临床试验； 技术评价； 上市后研究 ［中图分类号］ Ｒ95 ［文献标志码］ C ［文章编号］ 1003 － 3734（ 2015） 23 － 2660 － 04
Considerations of technical evaluation and clinical trials for seasonal inactivated influenza vaccines
毒株，各国流感疫苗生产企业均根据 WHO 的推荐 来确定当年流感疫苗抗原的组成成分［2 － 3］。虽然单 价、双价、三价、四价，甚至五价流感疫苗都曾经出现 过，但通常的季节性流感疫苗包含甲型和乙型病毒 组分，单价流感疫苗只在极个别情况下使用，如甲流 （ H1N1） 疫苗、大流行流感疫苗（ H5N1 和 H7N9） 。
2661 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 23 期
Chinese Journal of New Drugs 2015,24(23)
2． 5 倍。③ 对于≥65 岁人群： 阳转率双侧 95% 可信 区间下限≥30% 、保护率双侧 95% 可信区间下限≥ 60% ，免后抗体 GMT 较免前 ＞ 2． 0 倍。 1． 4 安全性观察 对于三价流感灭活疫苗，临床试 验期间安全性观察应完成不少于 7 d 的主动监测， 同时收集末次接种后 30 d 内受试者自动报告的不 良事件。安全性观察指标应结合疫苗的非临床研究 资料，至少包含既往上市疫苗临床应用或文献中报 告的常见（ 1% 以上） 不良反应、可疑的不良事件、预 期发现偶见的（ 0． 1% ～ 1% ） 和非预期的不良反应。 安全性评价应包括不良反应、不良事件、与疫苗相关 的不良事件、严重不良事件等发生率和严重程度等 分析。
WHO 关于流感疫苗的立场文件认为，免疫原性 HI 抗体效价≥1∶ 40 可以作为疫苗注册时评估有效 性的保护相关指标［1］。免疫前 HI 抗体 ＜ 1 ∶ 10 者， 免疫后抗体滴度≥1 ∶ 40 或免疫前 HI 抗体 ≥1 ∶ 10 者，免疫后至少 4 倍增长定义为阳转。参考美国食 品药 品 监 督 管 理 局 （ FDA ） 和 欧 盟 药 品 管 理 局 （ EMA） 发布的季节性流感疫苗指导原则［12 － 14］，免 疫原性替代指标的评价可考虑以下标准： ① 非劣效 临床试验以抗体平均梯度（ GMT） 和阳转率同时作 为联合主要终点，即阳转率差值的 95% 可信区间下 限≥10% ； 试验疫苗与对照疫苗抗体 GMT 比值的 95% 可信区间下限≥2 /3。② 对于 ＜ 65 岁人群： 阳 转率双侧 95% 可信区间下限 ≥40% 、保护 率 双 侧 95% 可信区间下限≥70% ，免后抗体 GMT 较免前 ＞
我国已上市的流感疫苗均为三价灭活疫苗，目 前有十余家国内外生产企业获准注册，市场供应的 主要为裂解疫苗。获批进行临床试验的三价流感灭 活疫苗应符合 2010 年 CFDA 发布的《关于进一步加 强疫苗质 量 安 全 监 管 工 作 的 通 知》（ 国 食 药 监 注 ［2010］498 号） 的要求［9］。临床试验设计时除参考 《疫苗临床相似性研究技术指导原则》（ 征求意见 稿） ［10］之外，还应重点考虑以下几方面。 1． 1 目标人群 为了尽可能减少受试者体内免前 流感抗体的干扰并提高免疫原性结果的可评价性， 关键性的Ⅲ期注册临床试验通常应选择流感病毒易 感人群，目 前 临 床 研 究 中 一 般 以 血 凝 素 抑 制 试 验 （ HI） 检测抗体 ＜ 1 ∶ 10 作为划分易感和非易感人群 的标准。
［作者简介］ 王朝云，女，博士，助理研究员，主要从事药品技术审评 工作。联系电话： （ 010） 68921559，E-mail： wangcy@ cde． org． cn。 ［通讯作者］ 杨焕，女，博士，研究员，主要从事药品技术审评工作。 联系电话： （ 010） 68921561，E-mail： yangh@ cde． org． cn。
WANG Zhao-yun，AI Xing，YANG Zhi-min，YANG Huan （ Center for Drug Evaluation，China Food and Drug Administration，Beijing 100038，China）
［Abstract］ Based on the registration applications and technical review of Chinese seasonal inactivated influenza vaccines，this article analyzed and summarized the key points to be considered in the design of clinical trials as well as in the evaluation of safety and efficacy of the vaccines． Suggestions were provided on target population， selection of control，criteria of assessment and related statistical methods in design of clinical trials，which can be references for researchers of vaccine development．
上市 后 研 究 须 进 一 步 收 集 罕 见 （ 0． 01% ～ 0. 1% ） 不良反应，开展药物警戒计划，对于推荐接 种流感疫苗的特殊人群应重点加强不良反应监测。 1． 5 样本量估算及统计分析 CFDA 发布的《化学 药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原 则》是临床试验统计学考虑的基本要求［15］。对于三 价流感灭活疫苗，基于非劣效应同时满足抗体阳转 率和 GMT 的联合主要终点的要求，样本量估算时应 充分考虑符合统计学要求，同时必须达到法规要求 的最低受试者数。
由于流感接种人群覆盖了 6 月龄以上的各年龄 段人群，其中 3 岁以上应用的成人规格（ 含各型血 凝素每剂 15 μg /0． 5 mL） 涉及更广泛的人群，因此 临床试验设计应考虑根据不同年龄的免疫应答能力 和差异对受试者进行分层考虑，保证各亚组受试者 各项基线指标均衡可比且具有代表性。不同免疫程 序应单独考虑，样本量估算须满足统计学要求。
［Key words］ seasonal inactivated influenza vaccine； clinical trial； evaluation； post marketing studies
流感病毒引起的急性病毒性感染可导致全年龄 组发病，特别在 2 岁以下儿童、65 岁以上中老年人 群及患有慢性心、肺、肾、肝、血液或代谢疾病（ 如糖 尿病） 等某些疾病或免疫系统较弱的人群中，可能 导致严重的并发症甚至死亡。因此，世界卫生组织 （ WHO） 建议每年为妊娠期孕妇、6 月龄 ～ 5 岁儿童、 65 岁及以上老年人、慢性病患者及卫生保健从业人 员等特 殊 人 群 接 种 季 节 性 三 价 流 感 灭 活 疫 苗［1］。 目前灭活的流感疫苗主要有 3 种，分别为全病毒、裂 解和亚单位疫苗。
近年来，国内外免疫规划策略制定部门陆续推 荐 6 月龄 ～ 8 岁儿童如既往未接种过任何流感疫 苗，首次免疫应间隔至少 4 周接种 2 剂次［11］。由于
Chinese Journal of New Drugs 2015,24(23)
6 月龄 ～ 3 岁婴幼儿采用 0． 25 mL 的儿童规格（ 含各 型血凝素每剂 7． 5 μg /0． 25 mL） ，其基础免疫程序 已经明确为接种 2 剂，而 3 ～ 8 岁儿童采用 0． 5 mL 的成人规格既往均接种 1 剂，因此研发机构可以考 虑结合我国此年龄段人群的流行病学特征和相关部 门的推荐程序，综合分析并考虑是否有必要在 3 ～ 8 岁年龄 组 设 计 接 种 1 剂 和 2 剂 免 疫 程 序 的 对 比 研究。 1． 2 对照疫苗的选择 三价流感灭活疫苗为目前 国内常规应用的季节性流感疫苗，新研发的此类疫 苗在进行临床相似性研究设计时，应考虑选择已有 充分注册临床研究数据的同类疫苗作为对照，以便 合理桥接免疫原性研究的安全性和有效性结果，同 时选择的对照疫苗应在细胞基质、剂型、组分等方面 与试验疫苗尽量一致。注册临床试验现场使用的试 验疫苗和对照疫苗的有效期应尽可能接近，并同步 进行抗原量 /效价的复测检验。 1． 3 有效性指标及评价标准 国外已上市且广泛 使用的三价流感灭活疫苗或减毒活疫苗均完成了严 格的随机对照保护效力试验。通过观察实验室确诊 的流感病例发病率，获得疫苗的保护效力，以此作为 关键性Ⅲ期临床试验的主要终点，从而可以系统评 价疫苗的有效性。我国于 20 世纪 90 年代开始使用 流感疫苗，最早进口的三价流感灭活疫苗均在国外 获得了明确的效力研究数据，临床试验结果显示当 疫苗株与流行株高度匹配时，65 岁以下接种者保护 效力通常为 60% ～ 90% 。后续国内研发的三价流 感灭活裂解疫苗主要以进口产品为对照，采用免疫 替代终点及非劣效临床试验设计桥接有效性结果。
Chinese Journal of New Drugs 2015,24于季节性流感灭活疫苗临床试验技术评价的考虑
王朝云，艾 星，杨志敏，杨 焕 （ 国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038）
［摘要］ 本文主要基于国内季节性流感灭活疫苗的上市注册申请和技术审评，分析和总结了此类流感 疫苗在临床试验设计中应重点考虑的问题，及其安全性和有效性评价时须关注的要点，即在目标人群、对照 选择、评价标准及相关统计学考虑等方面提出建议，供相关研究人员在设计季节性流感灭活疫苗进行临床试 验时借鉴和参考。
流感灭活疫苗以免疫原性为有效性评价替代指 标时，应基于易感者符合方案数据集（ mPPS） 和易感 者全分 析 集 （ mFAS） 综 合 评 价 整 体 人 群 的 免 疫 原 性。上市 后 保 护 效 果 的 评 价 应 遵 循 意 向 性 分 析 （ ITT） 原则，以全分析集（ FAS） 为主要分析人群，符 合方案数据集（ PPS） 作为次要分析人群。
自 1978 年以来，全球常规广泛应用的流感灭活 疫苗为三价，即包括 H1N1，H3N2 共 2 种甲型和 1 种乙型（ Victoria 或 Yamagata） 抗原成分。20 世纪 90 年代以来的全球流感监测数据显示，乙型 Victoria 和 Yamagata 株系一直同时流行。由于 2 种乙型毒 株之间无明确的交叉保护作用，业界认为开发同时 包括 2 种乙型毒株抗原成分的四价流感疫苗可提高 对乙型流感的保护率。自 2012 年 9 月开始，WHO 开始每年推荐四价流感疫苗生产毒株。国外已有四 价注射剂型的裂解流感疫苗和鼻喷剂型的减毒流感
2660 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 23 期
疫苗获批上市，国内目前也有多家企业陆续开展上 述疫苗的研发并提交临床试验申请，其中部分已获 批进行临床试验。
按现行《药品注册管理办法》，三价流感灭活疫 苗的注册分类属于已有国家标准的第 15 类，仅须进 行Ⅲ 期临床试验［4］。四价流感灭活疫苗属于第 6 类，即已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫 苗，应按新药的要求进行系统的临床试验。2004 年 以来，国家食品药品监督管理总局（ CFDA） 陆续发 布《疫苗临床试验技术指导原则》［5］、《疫苗临床试 验质量管理指导原则》［6］等相关指南引导和支持新 疫苗的临床研发，国家食品药品监督管理总局药品 审评中心也于 2013 年发表了电子刊物和文章《创新 性疫苗临床研究的技术评价要点》［7 － 8］。基于我国 当前疫苗临床试验的现状并结合国内外相关药品 监管机构的 审 评 技 术 要 求 和 标 准，我 们 提 出 了 目 前我国关于季节性流感灭活疫苗临床技术评价的 几点考虑。 1 三价流感灭活疫苗
［关键词］ 季节性流感灭活疫苗； 临床试验； 技术评价； 上市后研究 ［中图分类号］ Ｒ95 ［文献标志码］ C ［文章编号］ 1003 － 3734（ 2015） 23 － 2660 － 04
Considerations of technical evaluation and clinical trials for seasonal inactivated influenza vaccines
毒株，各国流感疫苗生产企业均根据 WHO 的推荐 来确定当年流感疫苗抗原的组成成分［2 － 3］。虽然单 价、双价、三价、四价，甚至五价流感疫苗都曾经出现 过，但通常的季节性流感疫苗包含甲型和乙型病毒 组分，单价流感疫苗只在极个别情况下使用，如甲流 （ H1N1） 疫苗、大流行流感疫苗（ H5N1 和 H7N9） 。
2661 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 23 期
Chinese Journal of New Drugs 2015,24(23)
2． 5 倍。③ 对于≥65 岁人群： 阳转率双侧 95% 可信 区间下限≥30% 、保护率双侧 95% 可信区间下限≥ 60% ，免后抗体 GMT 较免前 ＞ 2． 0 倍。 1． 4 安全性观察 对于三价流感灭活疫苗，临床试 验期间安全性观察应完成不少于 7 d 的主动监测， 同时收集末次接种后 30 d 内受试者自动报告的不 良事件。安全性观察指标应结合疫苗的非临床研究 资料，至少包含既往上市疫苗临床应用或文献中报 告的常见（ 1% 以上） 不良反应、可疑的不良事件、预 期发现偶见的（ 0． 1% ～ 1% ） 和非预期的不良反应。 安全性评价应包括不良反应、不良事件、与疫苗相关 的不良事件、严重不良事件等发生率和严重程度等 分析。
WHO 关于流感疫苗的立场文件认为，免疫原性 HI 抗体效价≥1∶ 40 可以作为疫苗注册时评估有效 性的保护相关指标［1］。免疫前 HI 抗体 ＜ 1 ∶ 10 者， 免疫后抗体滴度≥1 ∶ 40 或免疫前 HI 抗体 ≥1 ∶ 10 者，免疫后至少 4 倍增长定义为阳转。参考美国食 品药 品 监 督 管 理 局 （ FDA ） 和 欧 盟 药 品 管 理 局 （ EMA） 发布的季节性流感疫苗指导原则［12 － 14］，免 疫原性替代指标的评价可考虑以下标准： ① 非劣效 临床试验以抗体平均梯度（ GMT） 和阳转率同时作 为联合主要终点，即阳转率差值的 95% 可信区间下 限≥10% ； 试验疫苗与对照疫苗抗体 GMT 比值的 95% 可信区间下限≥2 /3。② 对于 ＜ 65 岁人群： 阳 转率双侧 95% 可信区间下限 ≥40% 、保护 率 双 侧 95% 可信区间下限≥70% ，免后抗体 GMT 较免前 ＞
我国已上市的流感疫苗均为三价灭活疫苗，目 前有十余家国内外生产企业获准注册，市场供应的 主要为裂解疫苗。获批进行临床试验的三价流感灭 活疫苗应符合 2010 年 CFDA 发布的《关于进一步加 强疫苗质 量 安 全 监 管 工 作 的 通 知》（ 国 食 药 监 注 ［2010］498 号） 的要求［9］。临床试验设计时除参考 《疫苗临床相似性研究技术指导原则》（ 征求意见 稿） ［10］之外，还应重点考虑以下几方面。 1． 1 目标人群 为了尽可能减少受试者体内免前 流感抗体的干扰并提高免疫原性结果的可评价性， 关键性的Ⅲ期注册临床试验通常应选择流感病毒易 感人群，目 前 临 床 研 究 中 一 般 以 血 凝 素 抑 制 试 验 （ HI） 检测抗体 ＜ 1 ∶ 10 作为划分易感和非易感人群 的标准。