萘普生(学生姓名-班级)

萘普生（Naproxen）
异名：甲氧萘普酸，消痛灵，Naprosyn, Proxen, Equiproxen, Methoxypropriocin 化学名：(S) — ( +)— 2—( 6'—甲氧基一2'—萘基)丙酸
(S) — ( +) — 2—( 6'— Methoxy — 2'— Naphthyl) Propionic Acid 分子结构式：
CH 3
I
CHCO 2H
CH 3O
(I )
萘普生为非甾体消炎镇痛药，具有抗炎镇痛解热作用。

萘普生用于各种原因引起的发热及疼痛的对症治疗。

并常用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肌腱炎、神经痛、痛风等症，尤其适用于上述疾病的急性发作期，另外也可用于原发性痛经及中、小手术后的止痛。

目前国内的生产厂家有：广西柳州东风化工有限责任公司，徐州第三制药厂，浙江京新制药，金华制药厂，浙江仙居化工厂，杭州民生药厂，余姚第二制药厂，黄岩曙光化工厂等。

、合成方法
萘普生的合成方法很多，由于萘普生是手性化合物，因此还涉及拆分。

主要有两种方法：一种是先合成消旋得（土）-萘普生，再通过化学拆分获得。

另一种方法是不对称合成，即用手性试剂参与反应过程，不经拆分可直接得到光学纯的S—萘
普生。

合成方法一:（2—甲氧基—6—溴萘法）
由B—萘酚经溴化，甲基化得到 2—甲氧基一6—溴萘，然后经格氏反应，
合成方法二：（Darzens反应法）
6—甲氧基一2—乙酰萘与氯乙酸甲酯发生 Darzens反应，然后开环消去，异构化，脱羰，拆分得萘普生（I）。

HO (CH3)2SO4
CH3O
(CH3C0)0
CH3O COCH 3
ClCH 2COOCH 3
--------------- —
Darzens反应
CH3O
CH 3
C—CH — CO2CH3
O
ij- BF3乙醚
-------------- * 2 DMS O CH2
II
C— fH — CO 2CH
3
OH
NaOH
]
CH 3
1
C — b CO2CH 3 h
|| 2 3C2
H2O2
NaOH
（拆分)
•
严3
CHCO 2H
CH3O" Q
HCl CH A
J ( I )
合成方法三：（双键环氧化法）
COCH 3
CNCH 2COOC 2H5
CH3COOH NH4AC苯
CH3O CH3“CN
C二C、
COOC 2H5
H2O2
环氧Na2WO4
CH3O
CH3 CN
5
KOH C
2H5
OH
CH3CN
I /
C——C
\/P H
O
1NaOH
2HCl
CH3
I
CHCO 2H
CH 3
I
CHCO 2H
(I )
合成方法四:
1.NaOH
2HCl
CH3
1
CHCHO .
■； 1： NH2OH *
HCl
'■2 ' NaOH
CH3
1
CHCH=NOH KOH
CH 3
1
HCl
CH 3
1合成方法五:
O
H3C —
—
Cl
合成方法六：（6—甲氧基—2—丙酰萘法）
6—甲氧基—2—丙酰萘经a —溴代、重排、脱溴拆分得萘普生
合成方法七：（不对称合成法）
Rajan Babu 等采用不对称氰化水解法，Ohta 等采用不对称催化加氢法，Sakai 等用不对称羰基化反应都得到了 S -萘普生。

但这些方法中部分手性试剂或手性 催化剂的价格较高，且光学纯度不够。

刘湘等采用价格较低的 6-甲氧基-2— 丙酰基萘及手性试剂（2R, 3R ）-酒石酸二甲酯出发，用分子筛代替甲磺酸作
CH 3
I
CHC00CH 3
CH 30 CH 2C00CH 3
NaH/CH 3I
------------- —
CH 30
CH 3
拆分
CH 3
I
CH 3O
催化剂合成了缩酮2 —乙基—2—（ 6—甲氧基—2—萘基）—1, 3—二氧杂环戊烷—（4R, 5R）—二羧酸二甲酯，然后利用分子内不对称诱导溴化反应，再经水解、重排、脱溴反应，最后得到了 S—萘普生。

二、合成方法六（6—甲氧基—2—丙酰奈法）合成工艺介绍
（1）溴代
将6—甲氧基—2—丙酰奈110g、氯仿160ml置于反应瓶中，于室温下搅拌并滴加溴58ml与氯仿80ml的混合液，约0.5h滴毕。

析出大量固体，继续搅拌反应
1.5h。

过滤（母液回收套用），水洗，干燥，得浅黄色固体 2—溴—1—（ 5 —溴—6—甲氧基—2—奈基）丙—1—酮 187.0g, bp168〜169C。

（2）重排
将2—溴—1—（ 5—溴—6—甲氧基—2—奈基）丙—1—酮90g，新戊二醇
32.7g,甲苯270ml及催化剂对甲苯磺酸加入装有分水器的反应瓶中，搅拌回流脱水直至TLC跟踪表明原料斑点完全消失。

加入氧化锌3g，于125〜127C搅拌反应
2.5h，冷却。

加入硅藻土 30g，活性炭10g及甲苯220ml，室温下搅拌1h。

过滤，用甲苯洗滤瓶。

甲苯液合并，减压回收甲苯，得2—（ 5—溴一6—甲氧基—2—奈基）丙酸B—溴乙酯粗品。

将30%氢氧化钠85ml、甲醇230ml加入到粗品中，搅拌回流2.5h。

稍冷，加入水125ml及少量活性炭继续回流0.5h。

冷却，过滤，水洗，水液用 20%盐酸调至PH 1〜2。

过滤，水洗，干燥得白色固体72.3g,收率97%，bp158〜160C。

（3）脱溴
将上述中间体30.8g、甲酸铵25.2g、10%钯炭3g及甲醇200ml置于反应瓶中，在氮气保护下，搅拌回流 0.5h，冷却，过滤（催化剂回收套用），用甲醇洗涤。

减压回收甲醇，冷却，加水100ml，搅拌。

过滤，水洗，干燥得粗品。

用乙醇—水重结晶，得白色粉末 dl奈普生22g，收率96%, bp154〜155C。

在经拆分得d —奈普生（I）。

三、推荐合成路线
推荐合成路线见合成方法七 --- (不对称合成法)
四、推荐合成路线的合成工艺条件
(1)2 —乙基一2— (6—甲氧基一2 —萘基)一1, 3——氧杂环戊烷一(4R,
5R) —二羧酸二甲酯⑴)的合成
在干燥的三颈瓶上，装上分水器、回流冷凝管、温度计，加入6-甲氧基- 2—丙酰基萘(10.7g, 0.05 mol)、(2R, 3R)酒石酸二甲酯(12.5g, 0.07 mol)、甲苯(40mL)和丫型分子筛(1.0g)。

回流至分水器中无水珠生成，过滤除去分子筛，蒸去甲苯，冷至室温，加入饱和碳酸钠溶液(80mL)，用甲苯(15mL X2)萃取，合并有机层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥.减压蒸出溶剂和未反应的酒石酸二甲酯，得残留物，残留物用无水甲醇重结晶，得白色结晶川(15.7g,84%), mp73〜74C,
[a ]25D=+34 ° (c=0.01, CHCI3)。

(2)2 — (1S—溴乙基)一2 — (5 —溴一6 —甲氧基一2 —萘基)一1, 3—二氧杂环戊烷一(4R, 5R) —二羧酸二甲酯(W)的合成
在干燥的三颈瓶上，装上带有干燥管的有害气体吸收装置、恒压滴液漏斗，加入川(11.2g,0.03 mol)和四氯化碳(60mL)，于10〜15C用磁力搅拌器搅拌溶解，在恒压漏斗中加入溴(3.2mL, 0.063 mol)和四氯化碳(10mL)的混合液。

然后一边搅拌反应液，一边滴加溴液，控制溴滴加速度，约1h滴完.继续搅拌20min,停
止反应，将反应液倒入搅拌的10%碳酸钠溶液(30mL)中。

分出有机层，用四氯
化碳(10mL X 2)萃取水层，合并有机层，分别用饱和碳酸钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。

减压蒸出有机溶剂，得残留液，用硅胶柱层析纯化，V乙醚：V
已烷=3 : 7 作洗脱剂，得W (14.7g, 92%), mp123〜125C。

(3)S— (+) — 2— (5 —溴一6—甲氧基一2—萘基)丙酸⑴)的合成
将W (10.7g, 0.02 mol)溶于甲苯(30mL)后装入反应瓶中，磁力搅拌下滴加含
有少量缓冲剂的5%NaOH水溶液(70mL) ,1h滴加完毕.室温继续搅拌30h后静置，分出甲苯层，甲苯层经处理后，可留作下次套用.将上述水层用 H3PO4酸化至
pH5〜6,放入装有电动搅拌装置、回流冷凝管和温度计的三颈瓶中，用电热套控温加热至105°C，持续搅拌48h。

反应结束后冷却至室温，析出固体酒石酸氢钾过滤除去.以盐酸调溶液pH至1,析出浅黄色固体，过滤，干燥后得切(5.0g81%), mp166〜168C, [ a ]20D=+42 ° ( c =0.5, CHCl3)。

(4)S— (+)—萘普生(I )的合成
使切脱溴后经乙醇—水重经晶，得白色粉末S —(+)—萘普生(I )。

mp154〜156C, [ a ]20D=+65 ° (C=1, CHCb)。

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the hydroxy acid form of said pyranones, the pharmaceutically acceptable salts of said hydroxy acids, and the lower alkyl, and phe nyl, dimethylam ino or acetylam ino substituted
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