脑科学进展的跨世纪回顾与展望_陈惟昌

脑科学进展的跨世纪回顾与展望*
陈惟昌**邱红霞王自强
(中日友好临床医学研究所生物物理研究室,北京100029)
摘要:20世纪脑科学取得十分辉煌的成就。

当此世纪之交,回顾20世纪百年来脑科学的重大进展以及展望21世纪脑科学的发展趋势,有重要意义。

20世纪脑科学的进展可概括为三大里程碑:
(1)神经元学说;(2)离子通道理论;(3)脑功能成像。

21世纪脑科学将取得更大的飞跃。

预期在21
世纪除继续发展20世纪已有的成就之外,将可望在以下5个方面取得突破性进展:(1)神经元功能成像;(2)神经系统多基因病定位及老年性痴呆发病机理的阐明;(3)神经系统信息编码的研究;(4)后基因组时代分子神经生物学;(5)意识、思维与情绪本质的进一步探讨。

本文首次提出启动人类神经组计划(Human Neurome Project,HuNP)研究和建立神经数据库(NeuroBank)的建议,并提出其系统构建和具体实施的方案。

人类神经组计划将是继人类基因组计划之后的又一伟大的生物学系统工程,它的开展对破译人脑思维起源之谜,有重大意义。

关键词:脑科学神经元功能成像分子神经生物学神经信息编码显微C T人类神经组计划(HuNP)
20世纪是物理学取得辉煌成就的世纪。

相对论,量子力学,基本粒子,和平利用原子
能,激光,宇航登月等都使我们对客观物质世
界结构之谜的认识进一步深入。

在20世纪,
作为神经科学与信息科学相结合的脑科学在
探索意识之谜方面同样也取得辉煌的成就。

当此世纪之交,回顾20世纪百年来脑科学的
重大进展以及展望21世纪脑科学的发展趋势
有重要意义。

一、20世纪脑科学的进展
20世纪脑科学的进展内容十分丰富,概括
起来可分为3大里程碑和10大方面的进展。

现分述如下: 1脑科学研究进展的3大里程碑
111神经元学说(Neuron doctrine):19世纪末和20世纪初,Cajal创造性地提出神经元学说。

神经元学说认为:神经
元是神经系统的结构单元、功能单元、发育单
元、营养单元和病变单元。

20世纪神经科学的
发展,充分证实神经元学说的正确性。

神经元
学说奠定了本世纪神经科学发展的结构基础。

112神经元兴奋过程的离子通道理论:
1952年,Hod gkin和Huxley在枪乌贼的巨轴索
上用电压箝位技术,首次提出神经兴奋与传导
过程的离子通道理论。

1984年,Noda克隆出并
测定电鳐的钠离子通道的分子结构,其后Ne-
her和Sak mann用膜片钳技术测量到单离子通
道的电流,都证实离子通道理论的正确性。

Hodgkin和Huxley的离子通道理论奠定了神经科学发展的生理学基础。

113脑功能成像技术:1973年,Hounsfield用电子计算机断层成像技术首次在活体条件下观察到人脑的内部结构。

其后MRI,fMRI,PE T,SPEC T等脑的结构及功能成像技术得到
*
**陈惟昌(C HEN We ichang,1932.5~),男,广东吴川市人。

现任中日友好临床医学研究所生物物理研究室研究员,中国科学院生物物理研究所视觉信息加工重点实验室学术委员会副主任,国家自然科学基金委员会第八届生物物理与生物医学工程学科评审组组长。

从事生物神经网络原理,生物信息论与控制论,电生理信号处理等科研工作。

1958年在国内首先介绍新兴学科/生物学控制论0并率先开展针刺电兴奋特性,脑电频谱分析,肌电幅谱定量分析,以及心电图的电子计算机自动识别与诊断等研究工作,参加筹划与开发我国第一台正电子断层图仪(PE T)获1995年亚洲C T先进科技奖,提出神经信息的二重编码理论及大脑神经网络信息高维空间编码理论。

发现遗传密码简并的高维空间连通性法则以及提出DNA序列的高维空间数字编码法则。

发表论文80余篇,取得一项国家专利)三维高频心电频谱仪。

国家自然科学基金资助项目。

迅速的发展。

Phelps建立的PET成像技术能在正常条件下显示出人脑在不同功能活动状态时脑内各种活性物质(氧、葡萄糖等)的代谢变化过程,是脑功能定位成像的重大突破。

它为研究人的心理及智能活动奠定基础。

220世纪脑科学研究的十大进展
211电生理学:由于电子放大技术的发展以及微电极技术的应用,使得20世纪神经科学取得长足的进步。

可以说,20世纪许多神经科学的成就,都是通过电生理学记录技术而发现的。

如Eccles的兴奋性和抑制性突触后电位的发现,对阐明神经系统的兴奋与抑制过程的本质有重要意义。

单细胞记录和单通道活动的记录亦已在神经生理学中获得广泛应用。

1929年Berger首次在正常人头皮上记录到脑电活动,Braxier用叠加法记录到体感诱发电位,以及脑磁图(MEG)的应用等,都为研究正常人在不同功能活动状态时脑的电磁活动规律奠定基础。

212神经递质与受体:自从1921年Loewi通过蛙心离体灌流发现第一个神经递质-乙酰胆碱以来,神经递质、调质及其对应受体的研究工作取得迅速的发展。

单胺类递质(NA,DA,5HT等)及其受体,氨基酸类递质(Glu,Asp,Gly,GA-BA等)及其受体,吗啡类物质(内啡肽、脑啡肽和强啡肽等)及其受体,神经肽类物质(NPY,生长抑素等)都陆续被发现及确定其功能与受体亚型。

神经递质与受体的研究,还促进神经药理学的进展,一批受体激动剂和抑制剂已成为重要的治疗用药物。

神经系统逆信使)一氧化氮功能的研究,获得1998年诺贝尔医学生理学奖[1]。

已经确定一些神经递质在脑内有特定的神经核团及投射系统。

神经内分泌和神经免疫功能的研究,使神经系统的综合调节作用研究达到新的水平。

213神经营养因子的发现:自1951年Levi-Montalcini 发现神经生长因子(NGF)以来,各类神经营养因子(BDNF, GDNF,NT-3等)相继被发现,其作用机理也得到阐明[2]。

神经营养因子在神经元存活、再生及神经系统个体发育方面有重要作用,这方面的工作正逐步深入。

214信号转导系统:1966年Sutherland提出第二信使的概念,论述cAMP在信号转导中的作用。

随后cGMP,G蛋白,钙离子等的信号转导过程相继被发现。

信号转导系统是将神经元膜上的受体与配基结合的信息,通过胞浆中系列的串激过程,将信息转导至胞核并启动立早基因(c-fos,c-jun 等)的表达的信号转导过程。

立早基因是基因启动的总开关,其产物C-FOS和C-J UN蛋白二聚体与其他迟效应基因的起始位点相结合,进一步引起其他迟效应基因的表达。

信号转导系统的发现,对阐明信息在神经元内部的传输与加工过程有重要意义。

215神经系统发育基因调控:自从1987年Gehring发现果蝇神经系统发育的同源盒(Homeoboxes)基因组以来,许多重要的神经系统发育基因陆续被发现。

已经确定,动物神经系统的发育过程是一个级联式基因调控过程。

在不同阶段,某些基因组起决定作用,决定脑不同部位的形态形成与发育。

神经系统发育基因的发现使神经系统发育生物学的研究从细胞学水平提高到分子生物学水平。

预期下一世纪这方面将有更大的发展。

216神经系统疾病基因的定位:由于人类基因组计划的进展,许多神经系统疾病基因的定位,也取得很大进展。

其中舞蹈病(Hunti ngton Disease,HD)基因定位研究,具有代表性。

1993年,Duyao将HD的基因定位于4号染色体短臂上,并发现在此位点上,病人的CAG三核苷酸重复系列比正常人明显延长。

其后发现一些疾病如脊髓小脑共济失调症I 型(SCA1),Machado Joseph病(MDJ),强直性肌营养不良症(DA)以及齿状核红核脑桥丘脑底核萎缩症(DRPLA)等都是在一些特定致病位点上CAG重复序列延长。

以MJD为例,正常中国人重复序列长度为14-40,而病人可增大至72-86[3]。

这一结论为这些单基因神经遗传病的分子生物学诊断与治疗前景,奠定基础。

217视觉生理学:视觉生理学的进展包括:Hartline的视觉感受野的发现,脊椎动物视网膜感光细胞超极化机理,Hu-ber和Wiesel视觉皮质功能柱的发现,色觉的化学机制,以及不同视信息通道的确定等。

视觉生理是在感觉生理中研究得较彻底的部分,特别是皮质功能柱的发现,首次证实大脑皮质的功能构筑不是以层划分而以垂直方式的功能柱来划分,为研究大脑机能定位的组织结构奠定基础。

218学习记忆:这是脑行为科学研究得以比较深入的部分。

20世纪初期,巴甫洛夫首先用观察行为的方法发现了大脑的条件反射。

Kaada发现海马的记忆功能。

Bliss于1973年记录到海马突触的长时程增强效应(long trem potentiation, LTP)。

他证明通过学习,可以改变突触的联系强度,并维持较长的时间。

目前普遍认为LTP是突触可塑性的表现,是长程记忆的生理学基础。

已经确定,cAMP-PKA-CREB信号通路对LTP的形成有重要作用[4]。

Sperry还发现右脑的空间认知功能。

利用PET及fMRI测定学习记忆和语言思维过程中的脑功能定位成像研究,也取得丰硕的成果。

除证实临床与电刺激原先已确定的视觉、听觉、运动、体感、记忆、言语等主要功能区之外,还发现与运动视觉、短期记忆。

词义记忆、恐惧以及与注意功能等有关的脑区[5],为进一步理解脑的功能活动提供客观依据。

219脑超微结构的研究:由于电子显微镜及超薄切片技术的应用,开拓了脑超微结构的视界。

1955年,Palay和Palade得到突触的电子显微镜图像,为神经元学说提供有力的支持,从而结束长达半个世纪以来的神经元学说与神经合胞体网假说的争论。

Gray根据突触膜及囊泡的形态,将突触分为Gray I型(兴奋性突触)和GrayÒ型(抑制性突触)两大类。

为EPSP及IPSP提供形态学的依据。

Nauta发明的神经末梢溃变染色法以及其后发展起来的辣根过氧化酶(HRP)染色法和荧光染色法等,为追索神经核团之间的纤维联系,提供大量的形态学资料。

2110神经网络理论:由于电子计算机技术的飞速发展,应用电脑原理模拟人脑的活动,是20世纪脑科学的主要特征之一。

40年代,Pi tts及M cCullech首先提出神经元的数学模型用以模拟神经元突触权重整合及神经元的阈值特性,是人工神经网络研究的先驱。

1949年,Hebb氏提出著名的学习定律,表明通过学习可以改变突触的联接权重,是人工神经网络学习的主要算法之一。

60年代福岛邦彦的感知机(Perceptron)用分层人工神经网络模拟人的认知与学习功能。

70年代出现的Rumelhalt的并行分布(PDP)式人工神经网络及误差回传(BP)算法,为人工神经网络的实际应用开拓了新的途径。

1982年,Hopfield提供全联结式的联想记忆神经网络,解决了TSP(旅行最短路径)问题,引起世界性神经网络研究的热潮。

ART算法,遗传算法,Boltzman机等人工神经网络及算法模型纷纷涌现。

人工神经网络(ANN)和生物神经网络(BNN)的结合研究正逐渐深入。

美国政府提出,20世纪90年代为/脑的10年0,日本政府亦拨巨款支持脑科学的研究,并提出21世纪是/脑科学的世纪0的口号,神经科学家与信息科学家、电子计算机科学家的结合,将为脑思维本质之谜的研究开拓新的途径。

二、21世纪脑科学发展的趋势与展望
如上所述,20世纪的脑科学在许多方面,都比上一世纪取得更多的创新性成就。

可以说20世纪是脑科学的形成世纪,而21世纪将是脑科学的进一步壮大和发展的世纪。

要想预测21世纪脑科学发展的趋势,十分困难。

但我们预期, 20世纪脑科学已经开拓出的新领域,在21世纪其发展将势头不减,仍可得到继续的进展,除此之外,在以下5个新领域可能取得突破性进展
(1)脑动态神经元功能成像研究:这一研究是20世纪3大里程碑进展的综合。

目前脑的功能成像的空间分辨率为毫米级,时间分辨率为秒级,远远不能满足脑功能研究的需要。

如果能动态显示在不同脑功能状态下每个神经元的兴奋过程,相当于将脑功能成像与无创性单神经元记录相结合,则对人脑功能活动的认识将更加深入。

自1973年至1998年的25年期间,医学CT的空间分辨率已由厘米级提高到0135m m的亚毫米数量级。

神经元胞体的大小约为20-40微米。

如果CT的空间分辨率再提高1个数量级至10微米的近微米数量级(Near micrometer magnitude)就可以/看见0单个的神经元。

目前工业CT已能达到10微米的分辨率。

由于采用电子束扫描技术代替机械扫描,在时间分辨率方面已由每帧100秒提高到50ms/帧,达到近毫秒级水平。

我们预期[6],如果医学CT能采用工业C T的一系列先进技术,如微焦点技术,CCD集成电路检测技术,双能电子束扫描技术等,有可能将空间和时间分辨率再提高一个数量级,达到L m和ms/帧的水平(动态显微C T)。

已经知道,胞外钙离子浓度为10-4mol/L,而胞内钙离子浓度为10-7mol/L,二者相差1000倍,当神经元兴奋时,钙离子通道开放,胞内钙在短暂的数百微秒之内可增高达1000倍左右,但由于钙泵的作用,胞内钙离子浓度很快即恢复至正常水平。

所以用动态的(ms/帧)和显微和(L m级)CT,再结合双能X线束来检测胞内钙离子浓度的瞬态上升,就可以观测脑在不同功能状态下单个神经元的兴奋过程。

这样即可以研究在不同外界输入状态下脑内神经元活动的内在模式,以及在思考、记忆、学习时神经元活动的动态时空编码,由此提供的大量数据,再用电子计算机进行分析处理,将对脑功能的研究更加深入。

最近,我们应用美国的CATIS微焦点工业计算机层析系统,首次显示出大鼠大脑皮质单个神经元的C T图像,表明这一预期是可以实
现的。

图1大鼠大脑皮质神经元的CT图像
(2)神经系统多基因病的定位及老年性痴呆发病机理的阐明。

随着人口的老龄化,老年性痴呆的发病率逐年上升。

老年性痴呆已成为下一世纪的社会问题。

已经知道,老年痴呆是一个多基因的疾病[7],其发病机理至今尚未彻底明了。

人们预期在21世纪,这一问题将最终得到解决。

(3)神经系统信息的编码研究:脑科学的基本问题之一是神经信息编码的研究。

20世纪在神经系统信息编码方面已有不少研究。

如Adrian研究各种刺激对感受器及单根神经纤维放电的影响,发现脉冲放电频率的对数与刺激量成正比,符合Weber Fechner定律。

Freeman在嗅球研究嗅觉的混沌吸引子编码,Singh在视觉皮层发现40赫兹的同步放电等。

我们认为[8]神经系统信息编码可分为快速的神经元状态编码和缓慢的突触联系强度编码两大类。

神经元可分为兴奋与静息(包括抑制状态)两种基本状态。

可分别以1和0加以编码。

具有N个神经元的神经网络共有2N种不同状态,组成N维编码空间。

不同的外界输入,组成在N维状态空间中的一组编码链。

神经元状态编码方式决定外界输入在脑内的内部映象,与脑内信息的传输与加工关系密切。

而突触联系强度编码是可塑的,包括新的突触形成与原有突触联结的消失,以及原有突触联系强度的增强与消退等两个过程。

突触联系强度编码是连续的、分级的,它和脑的学习与信息存储功能密切相关。

(4)后基因组时代的分子神经生物学。

由于人类基因图谱定位工作已经完成,分子生物学将进入后基因组时代。

后基因组时代有两个主要的研究方向:一是从基因结构与定位
转向对基因的功能及其调控机理的研究;二是研究各种生物活性蛋白分子的空间构象与其生物学功能的关系。

分子神经生物学将从后基因组分子生物学中得到启发和促进,进一步对神经系统的生长、发育、再生、凋亡、学习、记忆、思维、注意等脑功能基因的调控规律及相关的蛋白质活性分子的空间构象及功能进行系列的研究以推动脑科学研究的发展[9]。

(5)意识、思维、情绪本质的进一步探讨:神经系统的研究虽然已深入到细胞水平和分子水平,但单纯依靠分析的方法,即使弄清每一细小环节的机理,仍然难以理解脑的整体功能。

所以在21世纪脑科学研究,除继续加强分析方法的研究之外,还应强调脑整合(Intergration)功能的研究。

意识、思维和情绪的功能活动固然是建立在脑区、神经元和分子活动水平的基础之上,但更主要的是用系统论的方法,把脑的各个层次的功能活动整合起来加以研究,才能最终解决意识、思维与情绪活动之谜[10]。

在下一世纪,这方面可能继续取得更大的进展。

三、人类神经组计划(HuNP)和人类神经
数据库(Human NeuroBank)
1990年开始的人类基因组计划(Hu man Genome Project)是分子生物学发展的重要里程碑。

人类已经不再是单纯从局部来研究个别的基因,而是从整体上弄清人类的整个基因组并建立基因序列和蛋白质序列的数据库[11]。

人类神经组计划(Human Neurome Project,Hu NP)是继人类基因组计划之后又一个伟大的生物学系统工程。

人类基因组计划是要弄清人类基因在23对染色体上30亿个碱基对的排列顺序。

而人类神经组计划则是要弄清人脑全部1000亿个神经元及其组成的神经灰质核团、大脑皮质、小脑皮质、纤维束等结构的空间定位坐标;神经核团的径线长度、体积大小,神经元密度,神经元总数,神经元种类,排列及其比例,神经元胞体的径线和大小,树突以及轴突的分支级数,树突及轴突分支的总长度,轴突和树突的传导速度,树突分支感受野的大小和轴突分支投射野的大小,树突和轴突上的突触总数及其分布密度,树突棘的大小、数目及分布,突触前膜的神经递质和突触后膜的受体与离子通道及信号转导通路,核团神经元前向接受上游神经元的数目(感受野)和后向投射下游神经元的数目(投射野),神经元的放电模式、最大频率和平均频率,纤维束的起点、走行和止点,纤维束横切面积的大小,神经纤维的总数,有髓神经纤维和无髓神经纤维的比例,纤维束内神经纤维直径的分布谱和传导速度的分布谱等等。

作为例子,图2是海马神经元的三维点阵排列图。

图3是大脑皮质神经元的联系图。

参照医学信息编码系统(SNOMED)[12]的编码格式,我们提出人类神经数据库的信息编码系统。

以字母表示数据的综合项目分类,以数字表示项目下的分级编码。

例如,以Tp00000代表局部结构,Fn00000代表功能分类,Tm00000代表神经递质,Rp00000代表受体分类,Di00000代表疾病分类,Im00000代表神经影像,Ch00000代表离子通道,Nt00000代表神经营养因子,Nw00000代表神经网络。

Gn00000代表基因表达,De00000代表发育神经生物学,等等。

各个综合分类中可以互相联系,交叉查询,组成完整的人类神经数据
库。

图2
海马神经元的三维点阵排列图
图3大脑神经元网络联系图
动物神经组计划(Animal Neurome Project,AnNP)和脊椎动物神经组计划(Verterbrate Neurome Project,VeNP)是人类神经组的重要补充。

一些动物如线虫(C.elegance)的302个神经元的定位、形态、功能联系和编码都已基本确定,可以说线虫神经组计划(CeNP)已经基本完成。

目前在科研文献以及因特网中有大量的神经科学信息,但这些信息都只限于某一个局部的具体问题。

应用因特网这一先进技术,将神经信息数据进行收集、浓缩、归类、排列、编码,并找出缺项数据进一步加以填充补齐以组成比较系统的人类神经数据库,以供全人类共同查询。

由于人类神经组计划和神经数据库的建立工程庞大,需要通过国际合作,有计划、有步骤地开展才能取得成功。

我们相信,HuNP和NeuroBank的完成,对破译人脑思维起源之谜,将有重要意义。

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Century Review and Perspective on the Advancements of Brain Science
CHEN Weichang Q IU Hongxia WANG Ziqiang
(Department of Bioph ysics,C hina Japan Friend ship Institute of Medical Sciences,Beijing100029)
Abstract:The brain science has got a great deal o f advancements in the20century.It is o f great signi f icance to review the im portant advancements o f20century and to make a perspective on the tendency o f the develo pments o f brain science in the 21century.The advancements o f brain science in20century can be summarized as three milestones:(1)the neuron doc-trine,(2)the ionchannel theory,(3)the functional mapping o f the brtain.In the21century,we suggest that the b rain science will get great progress in the f ollowing five aspects:(1)the functional dynamic mapping o f neurons,(2)the local-ization o f multigene o f neural genetic diseases and the pathogenic mechanism o f the Alzheimer.s disease,(3)molecular neurobiology o f post gene era,(4)neural information coding and the com putational neurobiology,(5)further explorations on the nature o f mind,intelligence and emotion.A suggestion o f Human Neurome Project(HuNP)and construction o f NeuroBank was first pro posed in this paper.The s ystematic architecture o f the HuNP and NeuroBank was also suggested. HuNP is a great systematic engineering in biological science a f ter the Human Genome Pro ject and may be o f great im por-tance f o r understanding the secret o f mind in the human brain.
Key words:b rain science,functional neuron mapping,molecular neurobiology,neural in formation co ding,micro C T, human neurome project(HuNP)
(责任编辑:房俊民)。