肿瘤免疫学 (精华版)

白细胞介 素2的作用
• 白细胞介素3（interleukin-3，IL-3）由激活的T细胞产生， 可刺激某些细胞分化为成熟的T细胞，还能刺激骨髓多能 造血干细胞和各系统细胞分化、增殖，可促进自然细胞毒 细胞（natural cytoxicity cell）的杀瘤活性。 • 其它T细胞分泌的白细胞介素的作用仍在研究中
干扰素在临床上对各类肿瘤如毛细胞白血病、 急性白血病、骨髓瘤等血液系统的肿瘤；
•
T细胞淋巴瘤、非霍奇金及霍奇金淋 巴瘤等淋巴系统的肿瘤；
肝癌、喉癌、卵巢瘤、直肠癌等实体瘤都有明显作 用，其中以对血液系统恶性肿瘤的疗效最为显著 。
• 白细胞介素（IL）
• 白细胞介素是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细 胞因子。由于最先是在白细胞产生又在白细胞间发挥作用， 因此得名。 • 白细胞介素2又名T细胞生长因子（T cell growth factor， TCGF），由Th细胞产生，为Ts和TC（杀伤）细胞分化 增殖所需的调控因子，它对B细胞、自然杀伤（NK）细胞、 抗体依赖性杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞 等均可促进其分化增殖。它在抗恶性肿瘤、免疫缺陷病和 自身免疫性疾病的治疗和诊断方面有潜在的重要意义。
• 二、细胞免疫治疗
细胞的免 疫治疗
淋巴因子激 活的杀伤细 胞（LAK）
肿瘤浸润 淋巴细胞 （TIL）
巨噬细胞激 活的杀伤细 胞（MAK）
• 淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）
• 细胞免疫治疗涉及细胞毒性细胞在体外的扩增与活化，然 后将它们再注射到体内。将来自肿瘤病人的外周血淋巴细 胞培养在IL-2中，以扩增和激活细胞毒性LAK细胞。 • 这些细胞主要是NK细胞，因此没有T细胞的特异性，反而 与很少或不表达细胞表面MHCⅠ类分子的肿瘤细胞反应 并杀伤它。 • 这种方法虽然可使某些肿瘤发生退化，但如果使用大剂量 的IL-2，则出现明显毒性。
吸引扩增激活 免疫系统
细胞因子 基因
诱导或增强
转入
肿瘤细胞
的细胞
对肿瘤抗 原的免疫
• 四、 用载有TAA的APC免疫接种
• 在体外用TAA负载病人的树突状细胞(DC),然后将这些细胞 再注射回病人体内。 • 这种方法的优点是潜在的APC可由病人的外周血里分离出 来并被处理，这样使它的抗原递呈能力最理想。 • 由于未成熟的树突状细胞(DC)能很好地摄食抗原，成熟DC 能很好的呈递抗原，所以负载未成熟的DC后，用细胞因子 诱导这些细胞分化成为成熟的DC，这个过程比在体内更容 易完成。将这些成熟的负载的APC再引入病人体内后，能 充分地刺激T细胞。
• 将单核细胞从肿瘤病人的外周血中分离出来，在注射回病 人之前，在体外与活化这些细胞以增加细胞毒性的细胞因 子(如IFNγ )一起培养。 • 虽然这些细胞是高细胞毒性和吞噬性的，但他们是比较非
特异性的，并且可能需要TAA的抗体一起注射才会非常有
效。
• 免疫细胞抗肿瘤
P6 肿瘤的抗体免疫治疗
• 一 抗肿瘤抗体的特异性
• NK细胞与肿瘤的相互作用
肿瘤的细胞免疫治疗流程图
• 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）
• 与LAK细胞一样，也由肿瘤细胞获得、扩增和用IL-2激活
• 尤其是TIL是从病人肿瘤样品中分离出来的淋巴细胞，主 要为CD8+T细胞，至少其中一部分被认为对肿瘤抗原是特 异的。
用LAK和TIL的治疗
• 巨噬细胞激活的杀伤细胞（MAK）
Байду номын сангаас
• 三、用免疫毒素(IT)的肿瘤治疗
• IT是与毒素或放射性同位素连接的TAA的mAb。给病人注射 后，IT寻找出肿瘤细胞抗原，并与他们结合和介导他们自 身的致死打击。 • 毒素，如蓖麻蛋白，是关键的胞内过程的强抑制剂，一个 单一的分子即可杀死一个细胞。 • 与放射性同位素结合的mAb因高能粒子衰变和释放造成DNA 损伤而介导杀伤。这种IT将杀伤旁观者细胞（附近的那些 细胞），这些细胞可能引起正常细胞的损伤，也杀伤毗连 的未表达目标抗原的肿瘤细胞，具有毒副作用。
活化
相关细胞
• 干扰素（IFN）
IFN由英国科学家Isaacs于1957年利用鸡胚绒毛尿囊膜研 究流感病毒干扰现象时首先发现，可分为α、β、γ三型。α、 β干扰素分别由白细胞和成纤维细胞产生，主要通过抑制 肿瘤细胞增殖和分化（阻止细胞由G0→G1），促进部分 恶性细胞表型的逆转发挥抗肿瘤作用。 IFN-γ主要由NK细 胞和T淋巴细胞产生，是一种很强的免疫调节剂。
• ②通过TNF对机体免疫功能的调节作用，促进T细胞及其 它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。 • ③TNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功 能紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血 流阻断而发生出血、缺氧坏死。 • 综合来说，虽然细胞因子对特异免疫应答的产生是关键的， 但单独使用时，它们主要增强免疫细胞的非特异性活性。 为了成为有效的抗肿瘤制剂，可能需要将它们与更特异的 免疫刺激结合。
用抗体的肿瘤治疗（a）仅用于抗体；（b）抗体毒素/放射性核素构成 物；（c）双特异性抗体；（d）清洗来自骨髓或干细胞群的肿瘤细胞
• 目前，用mAb治疗人类肿瘤还很少成功。在某种程度上， 这些失败的可能原因是：
1. 使用的mAb缺乏特异性； 2. 血清中存在抗原的可溶形式，干扰了抗体与肿瘤细胞 的相互作用； 3. 在抗体介导的杀伤作用发生之前，抗原-抗体复合物自 肿瘤细胞表面调变或丢失； 4. 肿瘤细胞的旁支（选择）不表达抗原； 5. 由于使用的是小鼠的mAb，它与人的效应细胞无很好的 接触面，并且是外源的，诱导阻断mAb效用的人抗小鼠抗 体应答。
转染的肿瘤免疫示意图
• 另外一种方法涉及用细胞因子基因转染的肿瘤细胞，像被 肿瘤表达的特定的细胞因子一样，可吸引、扩增和激活免 疫系统的细胞，并诱导或增强对肿瘤抗原的免疫。在实验 模型中，用细胞因子基因（如HLA、肿瘤抗原基因、IL-2） 转染的肿瘤细胞能能诱导对肿瘤的免疫，导致其退化和排 斥。
• 尤其是,mAb可以对于与淋巴样和髓样细胞群有关的和与 它们分化的不同阶段有关的许多标志物下定义。由使用这 种mAb的系列获得的资料对肿瘤的某些类型分类，分类的 结果有可能建立肿瘤细胞进展和应答的模式，以治疗按照 这一方法进行亚分类的肿瘤。 • 因此，对特定的肿瘤亚型来说，有可能预测是否现行的治 疗将是有效的，是否需要不同的治疗方法。
• 大量的为抗人肿瘤而制备的mAb都不是真正肿瘤特异的。 目前可被认为是TSA的抗体的例子： 1.B细胞肿瘤的独特型抗体(如CLL)
2.一种胞外功能区缺失的表皮生长因子受体(EGF-R)的突 变型
• 二、单独用抗体的肿瘤治疗
• mAb通过细胞凋亡或补体活化、ADCC或吞噬作用杀伤肿 瘤细胞。目前已经证实有效的人源化的mAb包括下述分子： • 1 HER2/neu，用于乳腺癌的治疗； • 2 CD20，用于B细胞肿瘤治疗； • 如果mAb是人的或人源化的，与在该肿瘤上高表达的一种 抗原反应，则将它们用于治疗很轻的疾病和用于免疫系统 功能健全的病人可能是可行的。
AML，急性髓样白血病；T-ATT，胸腺急性淋巴母细胞白血病；T-CLL， T细胞慢性淋巴细胞白血病；C-ALL，普通急性淋巴母细胞白血病；BCLL，B细胞慢性淋巴细胞白血病。
• 二、 监测
• mAb有时被用于测定病人血清中TAA（癌胚抗原,PSA, CA-125,CA-19-9）的变化率，作为肿瘤进展和缓解期的 一种方法。用细胞学分析的方法，某些TAA（肿瘤相关抗 原）的mAb可被用于搜寻微转移灶。 • 癌胚抗原CEA和甲胎蛋白AFP的大量存在可分别表明患有 胃肠道或肝脏肿瘤。通过检测它们的变化率可跟踪缓解和 复发期。黏蛋白CA-125和CA-19-9(均为高分子质量的糖 蛋白)的血清水平可用于跟踪卵巢癌的状态及进展。前列 腺特异抗原在前列腺癌中有同样的作用。对特定的可用于 搜寻骨髓及淋巴结的微转移灶。
• 作用机理：将其注射到肿瘤病人体内，BsAb与免疫效应细 胞特异性结合，然后去搜寻并杀伤肿瘤细胞。用抗体的肿 瘤治疗（a）仅用于抗体；（b）抗体毒素/放射性核素构 成物；（c）双特异性抗体；（d）清洗来自骨髓或干
细胞...
• 五、自身移植骨髓清洗
P7 肿瘤疫苗
• 一、预防与治疗的疫苗
• 预防疫苗是诱导对与肿瘤发生有关的病毒免疫。 预防的方法是集中于诱发对已知与肿瘤发生有关的病毒 产生免疫力的疫苗。如，乙肝疫苗预防被次病毒感染并减 少肝癌的发病率；人乳头病毒疫苗阻止宫颈癌的发生。 • 治疗疫苗是给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗，刺激机 体产生特异性抗肿瘤免疫，以达到治疗肿瘤、预防肿瘤转 移和复发的目的。
用抗体的肿瘤治疗（a）仅用于抗体；（b）抗体毒素/放射性核素构成 物；（c）双特异性抗体；（d）清洗来自骨髓或干细胞群的肿瘤细胞
• 四、用双特异性抗体(BsAb)的肿瘤治疗
• BsAb是由两种不同的共价连接的mAb结合部位构成，一种 特异性是针对TAA（如HER2/neu）的，另一种是对杀伤细 胞上的一个启动分子（如T细胞上的CD3）的。
• 三、造影
• 将放射性同位素与对适当的TAA(如CEA)特异的一个mAb 连接，把这种构成物静脉注射到肿瘤患者体内，用闪烁照 相可照影肿瘤转移。 • 目前，造影不仅应用于多种肿瘤的诊断，还应用于其他疾 病的诊断中，例如乳腺疾病，静脉肾盂造影是检查尿路器 质性及功能性疾病的重要手段之一 等。
P5 肿瘤的细胞因子和细胞免疫治疗
• 肿瘤坏死因子（TNF）
• 肿瘤坏死因子(TNF)是由巨噬细胞、淋巴细胞分泌的细胞 因子。 体外发现TNF对肿瘤具有直接溶解和抑制增殖的作 用,在体内可引起肿瘤坏死,使肿瘤体积缩小甚至消退。 TNF的最大特点是能够专一杀伤肿瘤细胞而无碍于正常细 胞。 • TNF杀伤肿瘤组织细胞可能与以下机理有关。 • ①直接杀伤或抑制作用：TNF与相应受体结合后向细胞内 移，被靶细胞溶酶体摄取，导致溶酶体稳定性降低，各种 酶外泄，引起细胞溶解。
• 一、肿瘤的细胞因子
• 细胞因子是由造血系统、免疫系统中的淋巴细胞或者基质 细胞产生的多肽、蛋白或糖蛋白。它通过旁分泌或自分泌 方式分泌，并通过靶细胞膜上的特异性受体发挥作用。细 胞因子具有免疫调节、抗肿瘤、促进造血与组织修补等多 生物学活性。
它在肿瘤治疗方面的作用主要体现在以下4个方面： ①直接干扰细胞生长，杀伤肿瘤细胞； ②通过激活机体免疫系统（如NK细胞、肿瘤特异性细胞、 毒性T细胞等）杀伤肿瘤细胞； ③通过抑制肿瘤细胞的转移，控制肿瘤的发展； ④作为放疗、化疗的辅助手段，维持机体的正常功能。
Section P Tumor immunology 肿瘤免疫学
P4免疫诊断
• 肿瘤免疫诊断，指测定肿瘤标记物、宿主对肿瘤抗原的免 疫应答和肿瘤患者免疫功能状态。 在医学上，它是确定 疾病的病因和病变部位，或是确定机体免疫状态是否正确 的重要方法。
• 一、分类
• 由于肿瘤起源上时常是单克隆的，并且具有源细胞的特征， 所以可用与特定分化阶段有关的抗原的单克隆抗体(mAb)， 将肿瘤起源与肿瘤细胞分化按非常类似的正常细胞分化中 的阶段分类。这种方法的一个最突出的用途是在白血病亚 群中。
• 二 用肿瘤和肿瘤抗原免疫接种
• 肿瘤免疫接种是注射已经被杀伤或经照射的病人肿瘤细胞， 以此诱导或增强病人对其肿瘤的免疫力。但此种方法很少 成功。
• 用肿瘤抗原免疫接种是用适当的TAA和它们潜在的免疫原 性的肿瘤抗原肽，通过给患者免疫接种，激发患者自身对 肿瘤细胞的特异性免疫应答，清除肿瘤而不损伤周围正常 细胞。
肿瘤抗原免疫
• 三、用转染的肿瘤免疫接种
• 事实上大多数肿瘤细胞不表达对诱导免疫应答非常重要的 协同刺激分子，但如果将这些协同刺激分子转染到肿瘤细 胞中就会增强其免疫原性。如B7转染的肿瘤细胞诱发强烈 的对抗肿瘤的CTL应答。 诱导 杀伤
B7转染的 肿瘤细胞
CTL应答
肿瘤细胞
转染的肿瘤免疫接种的过程
IFN-γ的 作用
•它可以促进MHCⅠ •类分子的表达，增 •强了肿瘤靶细胞对 •CTL杀伤的敏感性；
•可以有力的增强NK •细胞的活性；也可 •以通过诱导凋亡来 •发挥抗肿瘤作用。
IFN-γ还可以抑制新 生血管的形成， 从而抑制肿瘤的转 移。
干 扰 素 对 多 种 肿 瘤 的 治 疗 作 用
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