细胞周期与肿瘤、化疗及放疗
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•低磷酸化Rb在G1期与E2F结合，抑制 其反式激活作用；有利于转录因子结合； 高磷酸化pRb失去与E2F结合
•pRb激活可刺激cyclin D1表达，抑制 p16表达
第三节、细胞周期调控因子与细胞癌变
•周期蛋白：D、E •Cdks：cdk4 •Cdkis：p21，p27，p15，p16 •抑癌基因产物：p53，pRb •其他分子：TGFb，泛素
CDKs功能
•功能 CDK+cyclins 促进细胞周期 CDK+CDKIs 抑制细胞周期
•结合位点 CDK可逆磷酸化位点在 Thr14，Thr161，Tyr15，Thr160残基 •CAK（cdk活化激酶）使之磷酸化，抑 其活性？ •Cdc25（cell division cycle，M期作 用，p80蛋白）使Thr14 、Tyr15去磷 酸化，维持其活性
Cdks 的调节
磷酸化与去磷酸化 与cyclins 结合 与Cdis结合 泛素（ubiquitin）
二、细胞周期蛋白或周期素（cyclins）
•概念：是一类随细胞周期的变化呈周期 性出现和消失的蛋白质，已发现A、B、C、 D、E、F、G 、 H 八种，各有相应Cdks。
G1 期：C、D1、2、3、E、G、H S期： A、F、（PCNA不与Cdks结合，而 与聚合酶结合，促进DNA链延升） G2/M：A、B1、2
肿瘤学
300-500例/10万
细胞周期与肿瘤及化 疗、放疗的基本原则
胡新荣
第一节、细胞周期的基本概念
概念：指细胞增埴一次所经历的活 动和时间，或从起动、准备到分裂 结束所经历的整一个连续过程
1、细胞周期的分期
•G1期（gap phase 1）：上一次有丝分 裂完成到本次 DNA复制之前的过程 •S期（synthesis phase）：合成及复制 DNA •G2期：DNA完成到有丝分裂时间区 间，合成大量分裂有关蛋白质及 RNA •M期（mitotic phase）：有丝分裂开 始到结束
特点： 使某些cyclin或cyclin/cdk复 合物按时就地灭迹，保证同时活；部 份消化暴露蛋白亚基，有利准确组装 有效cyclin/cdk复合物，保证快速发 挥功能
六、抑癌基因产物p53和pRb
均作用于G1/S check point
P53在Cdks及Cyclin/Cdk复合物 上游起作用
pRb在Cdks及Cyclin/Cdk复合物 下游起作用
一、肿瘤中cyclinD1过度表达的机制
•染色体易位t（11；14）（q13；q32）、 倒置inv（11）（p15；q13）和基因重排 bcl-1区 •基因扩增 11q13是肿瘤中cyclinD1过度 表达的主要机制 •基因突变T156A，T156E •其他 逆转录病毒整合
Cyclin D1与肿瘤发生发展的关 系
•周期不同阶段所需CDKS激酶不同 •DNA合成和细胞生长调控基因：cmyc、n-myc、b-myb、DNA聚合酶 等
一、细胞周期不同时期的主要CDKS激酶复合物
细胞 周期
Cyclin-CDKS
复合物
P15 p16
抑制剂
p18 p19 p21
p27
p57
G1 /S cyclinD-Cdk4/6 + + + + + +/- +/G1/S cyclinE-Cdk2 - - - - + + + S cyclinA-Cdk2 - - - - + - G2/M cyclinB-Cdc2 - - - - + - -
四、CDK抑制因子（ CDKIs）
•作用机制：与相应的cyclin-CDK复合 物紧密结合，从而抑制其蛋白激酶活性 •分类： 1.p21家族 p21、p27、p57 2.p16家族 p16、p15、p18、p19、
p20
五、泛素（Ubiquitin）
76Aa的小分子蛋白，普遍存在于真 核细胞中，起消化水解蛋白的作用
1、P53蛋白
•通过活化p21而抑制Cyclin/Cdk复 合物,使DNA受损伤的细胞生长停滞 在G1 check point •通过与TATA结合蛋白结合,抑制cfos、 c-jun 、 PCNA转录,抑制细胞 增殖 •和复制因子A相互作用,抑制DNA复 制
2、Rb蛋白
•Rb蛋白在大部分G1期,呈低磷酸化形式; 在晚G1、S、G2及M期则高磷酸化；在 G0期则未磷酸化
主要周期蛋白的类型及作用
Cyclins CDKs 功能作用 底物 降解
A cdk1/2 G2/M Rb Ub B1/B2 cdk1（cdc2）G2/M Rb Ub D1-3 cdk4/6 G1/S Rb Pest
E cdk2 G1/S Rb Pest
三、细胞周期素依赖性激酶（CDKs）
•一组蛋白激酶，产量稳定，在周期 特定时间激活，对底物磷酸化，控制 细胞周期 •类型 人有CDK1-8 •结构域 T-loop存磷酸化位点，ATP 结合点
2、M期的特征
•前期（prophase）：染色体凝聚，分裂 极确定，核仁解体，核膜消失 •中期（metaphase）：纺锤体形成，染 色体排列在赤道上，染色单体趋向两极 •后期（anaphase）：染色单体向两极移 动并到达两极 •末期（telophase）：子核形成和胞质分 裂
3、G0期：
分类： G0i期：短，细胞无分化、无特定
功能活动。瘤细胞的G0期，短周 期细胞的G0期 G0f期：长，细胞发生分化和完成、 执行功能的时期
第二节、细胞周期进程的调控
•关卡（check point）：G1/S、S/G2、 G2/M、M/G0 ；G1/S和G2/M最重要 •调控核心：CDKs激酶的活性表达， 受Cyclins和CDKIs调节
•cyclinD1过度表达，导致基因不 稳定，引起肿瘤的发生
•cyclinD1基因扩增与肿瘤浸润行 为、淋巴结转移有关，是肿瘤发生 发展的晚期事件
二、Cdks
•CDKS中CDK4/6在肿瘤中扩增 •CDK4可能是TGFb介导生长抑制 的靶蛋白 •CDK4表达可中和p15的抑制效果
三、CDKIs
•p16、15 均位于9p21，其突变 在人体肿瘤中普遍存在， p16有 纯合子缺失、插入、点突变、移 码突变等，p15 基因缺失，无基 因突变 •P16、 p15基因甲基化 •P21、p27主要是表达失常
•pRb激活可刺激cyclin D1表达，抑制 p16表达
第三节、细胞周期调控因子与细胞癌变
•周期蛋白：D、E •Cdks：cdk4 •Cdkis：p21，p27，p15，p16 •抑癌基因产物：p53，pRb •其他分子：TGFb，泛素
CDKs功能
•功能 CDK+cyclins 促进细胞周期 CDK+CDKIs 抑制细胞周期
•结合位点 CDK可逆磷酸化位点在 Thr14，Thr161，Tyr15，Thr160残基 •CAK（cdk活化激酶）使之磷酸化，抑 其活性？ •Cdc25（cell division cycle，M期作 用，p80蛋白）使Thr14 、Tyr15去磷 酸化，维持其活性
Cdks 的调节
磷酸化与去磷酸化 与cyclins 结合 与Cdis结合 泛素（ubiquitin）
二、细胞周期蛋白或周期素（cyclins）
•概念：是一类随细胞周期的变化呈周期 性出现和消失的蛋白质，已发现A、B、C、 D、E、F、G 、 H 八种，各有相应Cdks。
G1 期：C、D1、2、3、E、G、H S期： A、F、（PCNA不与Cdks结合，而 与聚合酶结合，促进DNA链延升） G2/M：A、B1、2
肿瘤学
300-500例/10万
细胞周期与肿瘤及化 疗、放疗的基本原则
胡新荣
第一节、细胞周期的基本概念
概念：指细胞增埴一次所经历的活 动和时间，或从起动、准备到分裂 结束所经历的整一个连续过程
1、细胞周期的分期
•G1期（gap phase 1）：上一次有丝分 裂完成到本次 DNA复制之前的过程 •S期（synthesis phase）：合成及复制 DNA •G2期：DNA完成到有丝分裂时间区 间，合成大量分裂有关蛋白质及 RNA •M期（mitotic phase）：有丝分裂开 始到结束
特点： 使某些cyclin或cyclin/cdk复 合物按时就地灭迹，保证同时活；部 份消化暴露蛋白亚基，有利准确组装 有效cyclin/cdk复合物，保证快速发 挥功能
六、抑癌基因产物p53和pRb
均作用于G1/S check point
P53在Cdks及Cyclin/Cdk复合物 上游起作用
pRb在Cdks及Cyclin/Cdk复合物 下游起作用
一、肿瘤中cyclinD1过度表达的机制
•染色体易位t（11；14）（q13；q32）、 倒置inv（11）（p15；q13）和基因重排 bcl-1区 •基因扩增 11q13是肿瘤中cyclinD1过度 表达的主要机制 •基因突变T156A，T156E •其他 逆转录病毒整合
Cyclin D1与肿瘤发生发展的关 系
•周期不同阶段所需CDKS激酶不同 •DNA合成和细胞生长调控基因：cmyc、n-myc、b-myb、DNA聚合酶 等
一、细胞周期不同时期的主要CDKS激酶复合物
细胞 周期
Cyclin-CDKS
复合物
P15 p16
抑制剂
p18 p19 p21
p27
p57
G1 /S cyclinD-Cdk4/6 + + + + + +/- +/G1/S cyclinE-Cdk2 - - - - + + + S cyclinA-Cdk2 - - - - + - G2/M cyclinB-Cdc2 - - - - + - -
四、CDK抑制因子（ CDKIs）
•作用机制：与相应的cyclin-CDK复合 物紧密结合，从而抑制其蛋白激酶活性 •分类： 1.p21家族 p21、p27、p57 2.p16家族 p16、p15、p18、p19、
p20
五、泛素（Ubiquitin）
76Aa的小分子蛋白，普遍存在于真 核细胞中，起消化水解蛋白的作用
1、P53蛋白
•通过活化p21而抑制Cyclin/Cdk复 合物,使DNA受损伤的细胞生长停滞 在G1 check point •通过与TATA结合蛋白结合,抑制cfos、 c-jun 、 PCNA转录,抑制细胞 增殖 •和复制因子A相互作用,抑制DNA复 制
2、Rb蛋白
•Rb蛋白在大部分G1期,呈低磷酸化形式; 在晚G1、S、G2及M期则高磷酸化；在 G0期则未磷酸化
主要周期蛋白的类型及作用
Cyclins CDKs 功能作用 底物 降解
A cdk1/2 G2/M Rb Ub B1/B2 cdk1（cdc2）G2/M Rb Ub D1-3 cdk4/6 G1/S Rb Pest
E cdk2 G1/S Rb Pest
三、细胞周期素依赖性激酶（CDKs）
•一组蛋白激酶，产量稳定，在周期 特定时间激活，对底物磷酸化，控制 细胞周期 •类型 人有CDK1-8 •结构域 T-loop存磷酸化位点，ATP 结合点
2、M期的特征
•前期（prophase）：染色体凝聚，分裂 极确定，核仁解体，核膜消失 •中期（metaphase）：纺锤体形成，染 色体排列在赤道上，染色单体趋向两极 •后期（anaphase）：染色单体向两极移 动并到达两极 •末期（telophase）：子核形成和胞质分 裂
3、G0期：
分类： G0i期：短，细胞无分化、无特定
功能活动。瘤细胞的G0期，短周 期细胞的G0期 G0f期：长，细胞发生分化和完成、 执行功能的时期
第二节、细胞周期进程的调控
•关卡（check point）：G1/S、S/G2、 G2/M、M/G0 ；G1/S和G2/M最重要 •调控核心：CDKs激酶的活性表达， 受Cyclins和CDKIs调节
•cyclinD1过度表达，导致基因不 稳定，引起肿瘤的发生
•cyclinD1基因扩增与肿瘤浸润行 为、淋巴结转移有关，是肿瘤发生 发展的晚期事件
二、Cdks
•CDKS中CDK4/6在肿瘤中扩增 •CDK4可能是TGFb介导生长抑制 的靶蛋白 •CDK4表达可中和p15的抑制效果
三、CDKIs
•p16、15 均位于9p21，其突变 在人体肿瘤中普遍存在， p16有 纯合子缺失、插入、点突变、移 码突变等，p15 基因缺失，无基 因突变 •P16、 p15基因甲基化 •P21、p27主要是表达失常