生态毒理学 第三章 毒物的分子效应与毒理学机制
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生物钝化作用：是污染物经代谢 转化成无毒或低毒的产物。也被 称为生物解毒/失活作用
激 活 过 程
亲脂性毒物 生 物
转 化
过 程 亲水性物质
解 毒 过 程
毒物被活化或增毒的因素 1.污染物的化学结构
2.体内酶系统的差异 3.受体的存在
毒物在体内的生物转化，与体内 的各组织器官的酶活性及其相应 的 物理、化学、生化、生理效应 的综合作用密切相关。 同一种物质即使经过相同的生物 转化，在不同机体上所表现出来 的生物效应各不相同。
经肝脏随同胆汁排泄 经肺随同呼出气排泄 其它排泄途径:乳汁、胃肠、汗液、唾液、毛发、指甲
植物的排泄
植物分泌：泌盐植物
有毒物质的不同效应
bioaccumulation effect bioenrichment effect biomagnification effect
生物富集效应:污染物从环境中包括水、空气 和固相物质等所有来源,向生物体内,或者在某 些情况下在生物体表的净积累
③形成N-羟基化合物（ N-羟基化 作用）
④形成亚硝酸盐和亚硝胺化合 物（胃肠道内的活化作用） ⑤肾脏内的活化作用
⑥呼吸道中的代谢活化作用源自文库
致癌物的激活方式
①微生物酶的代谢活化方式
对位硝基联苯
肠道细菌
对位氨基联苯
②化学方式的代谢活化（无酶反应）
毒物的转运
毒物与靶分 子作用
毒物与靶分 子作用
微粒体外氧化反应
脂肪族羟化
醇脱氢酶、醛脱氢酶、过 氧化氢酶、单胺氧化酶
还原反应
脂类 酰胺类 含酯式 键的磷 酸盐类
哺乳动物组 织内不活跃 还原酶酶促 肠道细菌体内 反应能力强 水解反应 多种水解酶
毒性 降低
阶段Ⅱ代谢
又称结合反应，指进入机体的毒 物在代谢过程中与某些内源性化 合物或基团发生的生物合成反应 在结合反应过程中需要辅酶和转 移酶，并且消耗代谢能量
⑥ 理想的生物标记物应该能够被应用 于广范围的警戒性物种上,以使之具有 广泛的应用性 ⑦在生物标记物变化与毒物有关的适 应性降低之间可以建立起理想的相关 性
生物标记物的分类
接受器生物标记物 个体生物标记物 生物化学生物标记物 暴露生物标记物
生理学生物标记物 效应学生物标记物
现有主要的biomarker 金属硫蛋白
根据结合剂不同结合反应分为： 葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷 光甘酞结合、甘氨酸结合、乙酰 基结合等主要类型
毒物在代谢过程中可以直接发生 结合反应，也可以经过阶段Ⅰ的 氧化、还原或水解反应再发生结 合反应
葡萄糖醛酸结合反应
硫酸结合反应
通常，毒物在发生结合反应后， 一方面可使其分子上某些功能基 团失去活性以及丧失毒性，另一 方面多数毒物经过结合反应后其 极性（水溶性）增强，脂溶性降 低，加速排泄过程，故大多失去 毒性或有所降低，并排出体外
毒物动力学
一种污染物在生物群 中的富集程度是污染 物性质、生物以及生 物和污染物相互作用 的环境状况的函数。 污染物性质决定其在 环境中呈现出的化学 形式及能够被吸收、 生物转化和消除的程 度
图3 简单的生物富集—消除结果
毒物动力学：运用数 学方法,定量的研究 外来化学物的生物转 化随时间的动态变化 的规律和过程
生物浓缩效应
生物放大效应:污染物在食物链中因营养 级的提高其浓度逐级增高的现象
超量蓄积现象
外来物质在生物体内的蓄积极限值与 其吸收量和清除半衰期成正比,即吸收 量越大,清除半衰期越长,则其蓄积极限 值越高.当两个值足够大,生物体的蓄积 极限值将会异常高.这种生物体能够蓄 积异常高含量外源化学物的现象即
金属可以与MT或 相似功能的分子
结合并且被隔离开来
植物金属螯合蛋白
常见致癌物的代谢活化
①多环和 杂环芳烃 （PAH）
②有机卤化物（PCB、PBB、TCP、 PCP、二垩英类
③有机氯杀虫剂
随着DDE的蓄积，加强了对酶活性的抑制 DDD可抑制肾上腺皮质分泌激素，产生性 别畸变
④有机磷杀虫剂
⑤有机金属（有机锡）
体内屏障 存在于动物体内特定部位,对环境污
染物的转运起着阻碍作用的特殊物质结构
血脑屏障 对外源化学物的渗透性较小,对毒物
进入中枢神经系统有阻止作用,许多物质即便在血液 中的浓度相当高也不能进入大脑
胎盘屏障 胎盘具有在母体与胎儿之间进行营养
物质、O2、CO2和代谢产物交换的功能，还具有阻 止外援化学物由母体透过胎盘进入胚胎，保护胎儿 正常生长发育的功能
消除:对污染物的 排泄或者生物转化, 导致生物体内其含 量的减少 净化:指生物被放
如入清洁的环境随 时间消除污染物后, 所测量到的污染物 从生物体内的消失
生长稀释:指一个正在生长 的生物体内污染物浓度会 因其可分布的组织的量的 增加而降低.不属于消除的 一部分(污染总量并未减少)
生物富集:是个体内 吸收、生物转化和消 除过程的净结果
混合功能氧化酶MFO
细胞色素P-450单加氧酶是与内质 网膜结合的血红素蛋白,阶段Ⅰ反 应中外来化学物质的氧化反应都与 细胞色素P-450单加氧酶系统有关。
MFO是通过改变外来化学物质的 结构而影响其毒性,既可以产生某 种特定的无毒化合物也可大大增强 某化合物的毒性.
MFO系统是由不同基因位点编码的具 相同功能的酶的不同形式的集合.大多 数动植物体内都有这种系统,它可以改 变非极性有机化学物质的毒性(通常将 其转变为更具极性进行降解的方式). 许多PAH与卤化物都可诱导MFO产生 活性. MFO常被用做有机化合物在生理生化 水平上的生物标记物
§3.2 污染物的分子效应
污染物不同水平的生态效应
污染物的毒激活
毒激活:指将前致癌剂转化成致癌物 的生物转化过程 外源化学物在生物转化过程形成具 有亲电子基团的中间代谢物,通过这 些亲电子基团与生物大分子的亲核 基团结合,产生致癌作用基础
毒激活机制 ①将化学性质稳定的化合物转变成 有化学反应性的代谢产物 ②形成环氧化物
影响生物转化的因素
物种差异与个体差异 饮食营养结构 年龄、性别等生理因素 代谢饱和状态 代谢酶的抑制与诱导
经生物转化后,污染物的生物有 效性发生改变，其改变程度根 据不同的生物个体或个体的不 同生命阶段而不同
比较不同污染物的生物有效性 应考虑生物个体差异和所选效 应指标的一致性
影响生物转化的重要因素 生物有效性：指进入机体的污染 物与受体结合，并产生生物学效 应的能力，也是表征污染物的实 际毒性
生物标记物性质 ①生物标记物应该在生物组织的 高层次发生有害的显著效应之前 能够被检测,具预警工具的价值 ②理想生物标记物的检测应该是 快速、经济、简单,适合广泛应用
③这种检测应该服从于标准的质 量控制/质量保证的实行 ④ 理想生物标记物应该对单一毒 物或者一组毒物具特异性 ⑤毒物与生物标记物之间必须存 在清晰的浓度-效应关系
蛋白毒性：指蛋白质损伤的毒性。
分子伴侣：指结合蛋白质并指导其 正确折叠和聚集的应激蛋白,其亦可 防止蛋白质变性和凝聚,促使它们重 新折叠为具有功能的结构 主要应用在应激蛋白90、应激蛋白 70上，是始终存在的，应激蛋白90 在没有应激源时就有较高浓度；应 激蛋白70正常条件下浓度较低
环境因子对于毒物效应的影响 ●温度效应
●湿度效应 ●光照
●环境pH值 ●氧化-还原电位Eh
生物因子对于毒物效应的影响
●植物效应（种类、生态型、生长 部位、阶段）
●动物效应（遗传因素、性别、生 长发育阶段、健康状况、生活方式、 营养条件） ●多因子联合效应（非生物因子、 生物因子、多种因子交互）
PAH、含氯碳氢化合物、多氯联苯、二垩 英、造纸厂废水中的有机化合物
应激蛋白 细胞应激反应：指对作为细胞蛋白 质的保护和再利用系统的关键蛋白 质的有序诱导的反应。 可以在热、缺氧、某些金属、外来 化学物质、乙醇、砷化钠或者紫外 线辐射的影响下引发。
应激蛋白：指参与减少与热、缺氧、 紫外线辐射、砷、金属及某些外来 化学物质等应激源有关的蛋白质损 伤的一组蛋白质。
皮肤、血眼屏障、血睾屏障
外来物的生物转化过程的两个阶段
阶段Ⅰ代谢
污染物一旦进入生物体内就会被 生物转化，其过程包括4种反应， 即氧化、还原、水解和结合反应 通常将氧化、还原、水解称为外 来化合物代谢转化的第一阶段即 阶段Ⅰ代谢
微粒体混合功 能氧化反应 氧化反应
脂肪族羟化、芳香族 羟化、氧化脱氨反应、 N-脱烷基反应、 N-羟 化反应、S-氧化反应
毒 性 的 产 生 与 表 现
确定污染物对环境造成的危害 程度,需要检测并衡量其引起的 生物效应 生物监测根据化学物质所能够 引起的生物效应而进行的用生 物来监测污染, 特定的生物效应 可以表征某特定化合物及其有 害暴露效应
biomarker：是生物监测中用活 着的个体、组织、体液、生理或 生化改变来定量地作为重要污染 物存在的指示或者即将出现的效 应的早期预警系统 biomarker是生化、物理、形态、 或组织学上的某种物质,用来指示 毒物的暴露或者效应。
一室模型： 指将机体视 为单一的室, 外来化学物 进入机体后, 能迅速均匀 的分布在整 个机体中
单速率常数模型：描述当生物 被 转移到清洁环境中使其净化污 染 物时污染物从体内的消除 dC/dt=-KC C为房室内的浓度 为速率常数K
二室模型 血液与脏 器
1室：dC1/dt=K21C2-(K12+K10)C1 1室：C1=[D(α-K21)/V1(α-β)]e-αt+[D(K21– β)/V1(α- β)] e-βt 2室：dC2/dt=K12C1-K21C2 2室：C2=[DK12/V2(α-β)](e-βt-e-αt) 分布相 α;清除相β
第三章 毒物的分子效应 与毒理学机制
§3.1毒物生物转化机制
§3.2毒物的分子效应
§3.3生物标记物与毒物分子的作用 机制
生物转化：在生物调节下一种化 学物质被转化成另一种化学物质, 有酶的催化参与,可以加速毒物的 消除、解毒、隔离、重新分布或 者活化 生物活化 生物转化
生物钝化
生物活化作用：是污染物的有害 作用加强或者使一种惰性的化合 物被转化成具有高生物活性的有 害物质
细胞色素P450单加氧酶
应激蛋白或热冲击蛋白 结合酶(转移酶谷胱甘肽) 亚铁血红素和卟啉
氧化应激酶和抗氧化酶
§3.3生物标记物与毒物分 子的作用机制
金属硫蛋白（MT） 定义：是一组低分子量、可以与金 属结合的蛋白质 作用：是吸收、内部区域化、隔离、 排泄必需（Cu、Zn）和非必需（Ag、 Cd、Hg）金属。参与必需金属正常 的代谢活动,在无有毒金属暴露时以 基本水平存在,可以被多种物质以及 物理化学条件所诱导
细胞色素P-450酶通过催化氧化反 应合成并降解动物体内的内源化合 物(类固醇,前列腺素,脂肪酸和其他 生物分子)同时对于外源污染物的 毒理作用和排泄过程起到非常关键 的作用.不同的P-450蛋白质决定不 同的细胞,器官,个体以及种群会发 生哪些酶促反应.
细胞色素P-450的诱导受许多因素 的影响,包括环境温度,目标暴露毒 物和生物体重、动物性别等等。当 将这些可以改变它的因素考虑在内 时,细胞色素P-450的诱导就是一个 非常有效的生物标记物,被作为多 种污染物的大量暴露的指示。
金属硫蛋白（MT）特性： ①低分子量,高金属含量 ②高半胱氨酸含量,无芳香族AA或组 氨酸 ③独特的AA序列,尤其是半胱氨酸的 位置 Cys-cys cys-X-X-cys cys-X-cys ④金属硫簇
金属硫蛋白（MT）被用于多种暴露 模式下金属污染的生物标记物
溢出假说：认为在超过了金属硫蛋 白（MT）结合金属的能力之后,毒 效将开始显现。未被结合的金属 “溢出”,在有害作用的地点发生作 用
金属硫蛋白（MT）与有毒金属的作用方式
金属硫蛋白（MT）在生态毒理学中 的作用
●MTmRNA被作为MT基因表达的指 示物
●MT被作为解毒途径活化的指示物
●与MT结合的金属被作为解除毒性 的金属的指示物
金属硫蛋白（MT） 在生态毒理学中,生物标记物的用途 之一就是评价来自具有多种人为和 自然应激源特点的环境中,特定污染 物的暴露或毒性。 MT金属专一异 构物的存在代表了此潜力
生物可利用率：指某种来源的污 染物可被吸收的程度
比较不同污染物的相对生物有 效性，除考虑生物之间的差异， 还需确定所选用的效应指标的 一致性和可比性，最常用的效 应指标是“致死性”
排泄 是外源化学物及其代谢产物由机体向外转运
的过程
动物的排泄
经肾脏随同尿液排泄：肾小球过滤、肾小管重吸收、
肾小管的排泌作用
激 活 过 程
亲脂性毒物 生 物
转 化
过 程 亲水性物质
解 毒 过 程
毒物被活化或增毒的因素 1.污染物的化学结构
2.体内酶系统的差异 3.受体的存在
毒物在体内的生物转化，与体内 的各组织器官的酶活性及其相应 的 物理、化学、生化、生理效应 的综合作用密切相关。 同一种物质即使经过相同的生物 转化，在不同机体上所表现出来 的生物效应各不相同。
经肝脏随同胆汁排泄 经肺随同呼出气排泄 其它排泄途径:乳汁、胃肠、汗液、唾液、毛发、指甲
植物的排泄
植物分泌：泌盐植物
有毒物质的不同效应
bioaccumulation effect bioenrichment effect biomagnification effect
生物富集效应:污染物从环境中包括水、空气 和固相物质等所有来源,向生物体内,或者在某 些情况下在生物体表的净积累
③形成N-羟基化合物（ N-羟基化 作用）
④形成亚硝酸盐和亚硝胺化合 物（胃肠道内的活化作用） ⑤肾脏内的活化作用
⑥呼吸道中的代谢活化作用源自文库
致癌物的激活方式
①微生物酶的代谢活化方式
对位硝基联苯
肠道细菌
对位氨基联苯
②化学方式的代谢活化（无酶反应）
毒物的转运
毒物与靶分 子作用
毒物与靶分 子作用
微粒体外氧化反应
脂肪族羟化
醇脱氢酶、醛脱氢酶、过 氧化氢酶、单胺氧化酶
还原反应
脂类 酰胺类 含酯式 键的磷 酸盐类
哺乳动物组 织内不活跃 还原酶酶促 肠道细菌体内 反应能力强 水解反应 多种水解酶
毒性 降低
阶段Ⅱ代谢
又称结合反应，指进入机体的毒 物在代谢过程中与某些内源性化 合物或基团发生的生物合成反应 在结合反应过程中需要辅酶和转 移酶，并且消耗代谢能量
⑥ 理想的生物标记物应该能够被应用 于广范围的警戒性物种上,以使之具有 广泛的应用性 ⑦在生物标记物变化与毒物有关的适 应性降低之间可以建立起理想的相关 性
生物标记物的分类
接受器生物标记物 个体生物标记物 生物化学生物标记物 暴露生物标记物
生理学生物标记物 效应学生物标记物
现有主要的biomarker 金属硫蛋白
根据结合剂不同结合反应分为： 葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、谷 光甘酞结合、甘氨酸结合、乙酰 基结合等主要类型
毒物在代谢过程中可以直接发生 结合反应，也可以经过阶段Ⅰ的 氧化、还原或水解反应再发生结 合反应
葡萄糖醛酸结合反应
硫酸结合反应
通常，毒物在发生结合反应后， 一方面可使其分子上某些功能基 团失去活性以及丧失毒性，另一 方面多数毒物经过结合反应后其 极性（水溶性）增强，脂溶性降 低，加速排泄过程，故大多失去 毒性或有所降低，并排出体外
毒物动力学
一种污染物在生物群 中的富集程度是污染 物性质、生物以及生 物和污染物相互作用 的环境状况的函数。 污染物性质决定其在 环境中呈现出的化学 形式及能够被吸收、 生物转化和消除的程 度
图3 简单的生物富集—消除结果
毒物动力学：运用数 学方法,定量的研究 外来化学物的生物转 化随时间的动态变化 的规律和过程
生物浓缩效应
生物放大效应:污染物在食物链中因营养 级的提高其浓度逐级增高的现象
超量蓄积现象
外来物质在生物体内的蓄积极限值与 其吸收量和清除半衰期成正比,即吸收 量越大,清除半衰期越长,则其蓄积极限 值越高.当两个值足够大,生物体的蓄积 极限值将会异常高.这种生物体能够蓄 积异常高含量外源化学物的现象即
金属可以与MT或 相似功能的分子
结合并且被隔离开来
植物金属螯合蛋白
常见致癌物的代谢活化
①多环和 杂环芳烃 （PAH）
②有机卤化物（PCB、PBB、TCP、 PCP、二垩英类
③有机氯杀虫剂
随着DDE的蓄积，加强了对酶活性的抑制 DDD可抑制肾上腺皮质分泌激素，产生性 别畸变
④有机磷杀虫剂
⑤有机金属（有机锡）
体内屏障 存在于动物体内特定部位,对环境污
染物的转运起着阻碍作用的特殊物质结构
血脑屏障 对外源化学物的渗透性较小,对毒物
进入中枢神经系统有阻止作用,许多物质即便在血液 中的浓度相当高也不能进入大脑
胎盘屏障 胎盘具有在母体与胎儿之间进行营养
物质、O2、CO2和代谢产物交换的功能，还具有阻 止外援化学物由母体透过胎盘进入胚胎，保护胎儿 正常生长发育的功能
消除:对污染物的 排泄或者生物转化, 导致生物体内其含 量的减少 净化:指生物被放
如入清洁的环境随 时间消除污染物后, 所测量到的污染物 从生物体内的消失
生长稀释:指一个正在生长 的生物体内污染物浓度会 因其可分布的组织的量的 增加而降低.不属于消除的 一部分(污染总量并未减少)
生物富集:是个体内 吸收、生物转化和消 除过程的净结果
混合功能氧化酶MFO
细胞色素P-450单加氧酶是与内质 网膜结合的血红素蛋白,阶段Ⅰ反 应中外来化学物质的氧化反应都与 细胞色素P-450单加氧酶系统有关。
MFO是通过改变外来化学物质的 结构而影响其毒性,既可以产生某 种特定的无毒化合物也可大大增强 某化合物的毒性.
MFO系统是由不同基因位点编码的具 相同功能的酶的不同形式的集合.大多 数动植物体内都有这种系统,它可以改 变非极性有机化学物质的毒性(通常将 其转变为更具极性进行降解的方式). 许多PAH与卤化物都可诱导MFO产生 活性. MFO常被用做有机化合物在生理生化 水平上的生物标记物
§3.2 污染物的分子效应
污染物不同水平的生态效应
污染物的毒激活
毒激活:指将前致癌剂转化成致癌物 的生物转化过程 外源化学物在生物转化过程形成具 有亲电子基团的中间代谢物,通过这 些亲电子基团与生物大分子的亲核 基团结合,产生致癌作用基础
毒激活机制 ①将化学性质稳定的化合物转变成 有化学反应性的代谢产物 ②形成环氧化物
影响生物转化的因素
物种差异与个体差异 饮食营养结构 年龄、性别等生理因素 代谢饱和状态 代谢酶的抑制与诱导
经生物转化后,污染物的生物有 效性发生改变，其改变程度根 据不同的生物个体或个体的不 同生命阶段而不同
比较不同污染物的生物有效性 应考虑生物个体差异和所选效 应指标的一致性
影响生物转化的重要因素 生物有效性：指进入机体的污染 物与受体结合，并产生生物学效 应的能力，也是表征污染物的实 际毒性
生物标记物性质 ①生物标记物应该在生物组织的 高层次发生有害的显著效应之前 能够被检测,具预警工具的价值 ②理想生物标记物的检测应该是 快速、经济、简单,适合广泛应用
③这种检测应该服从于标准的质 量控制/质量保证的实行 ④ 理想生物标记物应该对单一毒 物或者一组毒物具特异性 ⑤毒物与生物标记物之间必须存 在清晰的浓度-效应关系
蛋白毒性：指蛋白质损伤的毒性。
分子伴侣：指结合蛋白质并指导其 正确折叠和聚集的应激蛋白,其亦可 防止蛋白质变性和凝聚,促使它们重 新折叠为具有功能的结构 主要应用在应激蛋白90、应激蛋白 70上，是始终存在的，应激蛋白90 在没有应激源时就有较高浓度；应 激蛋白70正常条件下浓度较低
环境因子对于毒物效应的影响 ●温度效应
●湿度效应 ●光照
●环境pH值 ●氧化-还原电位Eh
生物因子对于毒物效应的影响
●植物效应（种类、生态型、生长 部位、阶段）
●动物效应（遗传因素、性别、生 长发育阶段、健康状况、生活方式、 营养条件） ●多因子联合效应（非生物因子、 生物因子、多种因子交互）
PAH、含氯碳氢化合物、多氯联苯、二垩 英、造纸厂废水中的有机化合物
应激蛋白 细胞应激反应：指对作为细胞蛋白 质的保护和再利用系统的关键蛋白 质的有序诱导的反应。 可以在热、缺氧、某些金属、外来 化学物质、乙醇、砷化钠或者紫外 线辐射的影响下引发。
应激蛋白：指参与减少与热、缺氧、 紫外线辐射、砷、金属及某些外来 化学物质等应激源有关的蛋白质损 伤的一组蛋白质。
皮肤、血眼屏障、血睾屏障
外来物的生物转化过程的两个阶段
阶段Ⅰ代谢
污染物一旦进入生物体内就会被 生物转化，其过程包括4种反应， 即氧化、还原、水解和结合反应 通常将氧化、还原、水解称为外 来化合物代谢转化的第一阶段即 阶段Ⅰ代谢
微粒体混合功 能氧化反应 氧化反应
脂肪族羟化、芳香族 羟化、氧化脱氨反应、 N-脱烷基反应、 N-羟 化反应、S-氧化反应
毒 性 的 产 生 与 表 现
确定污染物对环境造成的危害 程度,需要检测并衡量其引起的 生物效应 生物监测根据化学物质所能够 引起的生物效应而进行的用生 物来监测污染, 特定的生物效应 可以表征某特定化合物及其有 害暴露效应
biomarker：是生物监测中用活 着的个体、组织、体液、生理或 生化改变来定量地作为重要污染 物存在的指示或者即将出现的效 应的早期预警系统 biomarker是生化、物理、形态、 或组织学上的某种物质,用来指示 毒物的暴露或者效应。
一室模型： 指将机体视 为单一的室, 外来化学物 进入机体后, 能迅速均匀 的分布在整 个机体中
单速率常数模型：描述当生物 被 转移到清洁环境中使其净化污 染 物时污染物从体内的消除 dC/dt=-KC C为房室内的浓度 为速率常数K
二室模型 血液与脏 器
1室：dC1/dt=K21C2-(K12+K10)C1 1室：C1=[D(α-K21)/V1(α-β)]e-αt+[D(K21– β)/V1(α- β)] e-βt 2室：dC2/dt=K12C1-K21C2 2室：C2=[DK12/V2(α-β)](e-βt-e-αt) 分布相 α;清除相β
第三章 毒物的分子效应 与毒理学机制
§3.1毒物生物转化机制
§3.2毒物的分子效应
§3.3生物标记物与毒物分子的作用 机制
生物转化：在生物调节下一种化 学物质被转化成另一种化学物质, 有酶的催化参与,可以加速毒物的 消除、解毒、隔离、重新分布或 者活化 生物活化 生物转化
生物钝化
生物活化作用：是污染物的有害 作用加强或者使一种惰性的化合 物被转化成具有高生物活性的有 害物质
细胞色素P450单加氧酶
应激蛋白或热冲击蛋白 结合酶(转移酶谷胱甘肽) 亚铁血红素和卟啉
氧化应激酶和抗氧化酶
§3.3生物标记物与毒物分 子的作用机制
金属硫蛋白（MT） 定义：是一组低分子量、可以与金 属结合的蛋白质 作用：是吸收、内部区域化、隔离、 排泄必需（Cu、Zn）和非必需（Ag、 Cd、Hg）金属。参与必需金属正常 的代谢活动,在无有毒金属暴露时以 基本水平存在,可以被多种物质以及 物理化学条件所诱导
细胞色素P-450酶通过催化氧化反 应合成并降解动物体内的内源化合 物(类固醇,前列腺素,脂肪酸和其他 生物分子)同时对于外源污染物的 毒理作用和排泄过程起到非常关键 的作用.不同的P-450蛋白质决定不 同的细胞,器官,个体以及种群会发 生哪些酶促反应.
细胞色素P-450的诱导受许多因素 的影响,包括环境温度,目标暴露毒 物和生物体重、动物性别等等。当 将这些可以改变它的因素考虑在内 时,细胞色素P-450的诱导就是一个 非常有效的生物标记物,被作为多 种污染物的大量暴露的指示。
金属硫蛋白（MT）特性： ①低分子量,高金属含量 ②高半胱氨酸含量,无芳香族AA或组 氨酸 ③独特的AA序列,尤其是半胱氨酸的 位置 Cys-cys cys-X-X-cys cys-X-cys ④金属硫簇
金属硫蛋白（MT）被用于多种暴露 模式下金属污染的生物标记物
溢出假说：认为在超过了金属硫蛋 白（MT）结合金属的能力之后,毒 效将开始显现。未被结合的金属 “溢出”,在有害作用的地点发生作 用
金属硫蛋白（MT）与有毒金属的作用方式
金属硫蛋白（MT）在生态毒理学中 的作用
●MTmRNA被作为MT基因表达的指 示物
●MT被作为解毒途径活化的指示物
●与MT结合的金属被作为解除毒性 的金属的指示物
金属硫蛋白（MT） 在生态毒理学中,生物标记物的用途 之一就是评价来自具有多种人为和 自然应激源特点的环境中,特定污染 物的暴露或毒性。 MT金属专一异 构物的存在代表了此潜力
生物可利用率：指某种来源的污 染物可被吸收的程度
比较不同污染物的相对生物有 效性，除考虑生物之间的差异， 还需确定所选用的效应指标的 一致性和可比性，最常用的效 应指标是“致死性”
排泄 是外源化学物及其代谢产物由机体向外转运
的过程
动物的排泄
经肾脏随同尿液排泄：肾小球过滤、肾小管重吸收、
肾小管的排泌作用