反复性流产诊疗进展

（十）层粘连蛋白П (Annexin （十）层粘连蛋白П (Annexin II ) 部份抑制淋巴增殖反应和母体免疫细胞分泌IgG 部份抑制淋巴增殖反应和母体免疫细胞分泌IgG 和 IgM ， 保护胎儿抵抗母体免疫系统的攻击。 三、免疫性RSA的病因 三、免疫性RSA的病因 （一）分类法 1、免疫类型： ▼自身免疫型: 自身免疫型: APA+血小板减少+血栓栓塞= APA+血小板减少+血栓栓塞=抗磷脂抗体综合征 ▼同种免疫型 2、免疫状态 ▼母－胎免疫识别低下型：封闭抗体缺乏为主要特征
反复性流产诊疗进展
张建平
中山大学第二附属医院妇产科
一、流行病学 （一）概念 自然流产 习惯性流产 反复性流产 RSA
原发性RSA 原发性RSA 继发性RSA 继发性RSA
（二）发病率
自然流产率 15％ 15％ 2次自然流产率 2.3％ 2.3％ 3次自然流产率 0.34％ 0.34％ 隐性流产：30－40％ 隐性流产：30－40％
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二、正常妊娠母胎耐受机制
按逻辑推论，母体的免疫系统应对胚胎排斥，但是普 遍上并不发生这种现象，说明母体免疫系统对胚胎 存在耐受的作用，1953年Billingham和Medawar提出 存在耐受的作用，1953年Billingham和Medawar提出 了4种理论解释这种耐受作用，即： 1、胚胎免疫原性的缺乏 2、妊娠期免疫反应下降 已被否定 3、子宫为免疫豁免部位 4、胎盘的免疫屏障作用：现在认为胎盘的屏障作用 是主动的 ，即胚胎半同种移植物对母体免疫系统的 耐受是一种主动的机制 。 下面的理论对这种现象进行部分的解释：
原发性流产：封闭抗体及封闭抗体的独特型抗体共同缺乏 继发性流产：封闭抗体的抗独特型抗体缺乏
▼母－胎免疫识别过度型 自身免疫异常型 同种免疫异常型 ▼母－胎免疫识别紊乱型 3、免疫病理 I类：HLA相容性 类：HLA相容性 妊娠封闭抗体缺乏 II类：APL（＋） II类：APL（＋） III类 ：抗DNA抗体或抗DNA裂解产物抗体（＋） III类 ：抗DNA抗体或抗DNA裂解产物抗体（＋） IV类 ：ASA或APEA （＋） IV类 ASA或 V类 ：CD56＋NK细胞和CD19＋5＋ 细胞升高 NK细胞和CD19
最近发现HLA－ 最近发现HLA－G与KIR（杀伤细胞抑制受体）有关 KIR（杀伤细胞抑制受体）有关 ▼阻断了杀伤细胞的细胞毒性 ▼降低NK细胞活性 降低NK细胞活性 发挥胚胎耐受作用
（二）白血病抑制因子／白血病抑制因子受体（LIF 二）白血病抑制因子／白血病抑制因子受体（LIF
／LIF－R） LIF－
（四）病因学 1、解剖因素：
占12％－15％ 12％－15％
子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫 子宫动脉阻抗增高 宫腔粘连 子宫肌瘤、子宫腺肌病 宫颈机能不全 2、内分泌因素：占10％－20％ 、内分泌因素：占10％－20％ 黄体功能不全 多囊卵巢综合征 高泌乳素血症 甲状腺疾病 糖尿病
2、II类病人 ： II类病人 抗磷脂抗体形成 破坏磷脂的附着作用 胎盘不能牢固地附着于子宫
▼蜕膜血管炎：受孕前阿司匹林+肝素治疗 蜕膜血管炎：受孕前阿司匹林 肝素治疗 阿司匹林+ ▼蜕膜血管栓塞：APL所致，宜用阿司匹林+肝 蜕膜血管栓塞：APL所致，宜用阿司匹林+ 素治疗
3、III类病人 III类病人 对抗胎儿和胎盘DNA的抗体 对抗胎儿和胎盘DNA的抗体 ANA变成阳性 ANA变成阳性 胎盘炎症 ▼绒毛炎 ▼绒毛间质炎 ▼蜕膜炎症 4、IV类病人 IV类病人 存在APL和抗DNA抗体，胎盘的变化也出现两者的特点。 存在APL和抗DNA抗体，胎盘的变化也出现两者的特点。 5、V类病人 NK细胞（CD56+ 和／或CD19 + 5+）数量增加或活性升高 NK细胞（CD56 和／或CD19 CD56+ TNF 杀伤癌细胞 杀伤癌细胞 、 滋养细胞 产生 损害蜕膜细胞 损害蜕膜细胞
四、免疫紊乱分类简介 （一）I类免疫紊乱（HLA相容性引起的RSA） （一）I类免疫紊乱（HLA相容性引起的RSA） 夫妇的DQ－ 夫妇的DQ－α抗原相同： 孕妇父亲遗传于孕妇胚胎 源于父系的 胎盘表面上的G 胎盘表面上的G分子相同 不能产生封闭因子，胎儿死亡 I类免疫紊乱恶化时，可成为II、III、IV、V类。 类免疫紊乱恶化时，可成为II、III、IV、 结果：* 结果：* 封闭抗体形成不足 * 滋养细胞伪装无效 * 滋养细胞不能生长、分化 * 滋养细胞死亡 * 激活II、III、IV、V免疫紊乱 激活II、III、IV、
（三）病理变化 1、I类病人：闭封抗体缺乏，用LIT治疗后可升 类病人：闭封抗体缺乏，用LIT治疗后可升 高 ▼着床不充足，病人的细胞抗体测定分析阴性 （LGT细胞＜30％，LGB细胞＜30％）。 LGT细胞＜30％，LGB细胞＜30％）。 ▼血管重铸 滋养细胞 侵入母体血管 代替血管的内皮 代替动脉肌层 动脉不能收缩、限制甚至阻 断胚胎的血供 如果这变化未能按时间发生则称之为“不充分” 如果这变化未能按时间发生则称之为“不充分” 意味着没有足够封闭抗体。 ▼合体层形成“不充分” 合体层形成“不充分” ▼种植部位
（四）补体活性降低
被识别 （+） 合体细胞表面的父亲抗原 补体反应 (－ ) 衰变加速因子可提高补体破坏率 (－) － 膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点 滋养细胞 死亡
（五）吲哚胺2 （五）吲哚胺2，3－脱氧化酶 IDO IDO是一种酶蛋白，分解色胺酸（TRP）在胎盘局部 IDO是一种酶蛋白，分解色胺酸（TRP）在胎盘局部 分解，减弱或抑制胎盘部位某些免疫反应。 （六）TH－ （六）TH－1／TH－2平衡 TH－ IL－12、IFN－γ Th1（主要产生炎症反应 IL－12、IFN－ Th1（
Tho IL－4 IL－
与流产有关）
Th2 （主要产生非炎症反应 与胚胎存活相一致） 合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于Th1 合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于Th1 ／Th2的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的子宫 Th2的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的子宫 内膜普遍倾向于Th2。 内膜普遍倾向于Th2。
（二）发病机制 1、人类白细胞抗原 HLA 父源性HLA抗原 父源性HLA抗原 母体免疫系统 封闭抗体 妊娠成功 母－胎耐受 HLA－DQA（DQA1）相容性过大 不产生封闭抗体 HLA－DQA（DQA1）相容性过大 不产生封闭抗体 流产 免疫攻击 封闭抗体的功能：保护和刺激胎盘细胞生长、分化 封闭抗体的功能：保护和刺激胎盘细胞生长、分化 同种免疫紊乱导致RSA的结果： 同种免疫紊乱导致RSA的结果： 封闭抗体形成不足 胎盘的伪装无效 胎盘滋养细胞不能生长 激活其他类型免疫紊乱。 滋养细胞死亡
3、遗传因素：占3％－8％ 、遗传因素：占3％－8
夫妇染色体异常 胚胎染色体畸变 基因异常
4、感染因素 ：占50％。 ：占50％。 5、免疫因素：过去认为不明原因RSA者60％以上为 、免疫因素：过去认为不明原因RSA者60％以上为 免疫因素所致。 （五）预后 1、染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早 期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产， 故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。 故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。 2、内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成 功妊娠的概率达90％以上，因而预后最佳。 功妊娠的概率达90％以上，因而预后最佳。 3、其他因素的RSA预后介于上两者之间 、其他因素的RSA预后介于上两者之间
▼蜕膜坏死 :CD19 + 5+侵蚀胎盘组织的支架 CD56+ 细胞杀伤蜕膜细胞 ▼蜕膜炎症 ：蜕膜充满引起炎症的细胞（与III类病人 ：蜕膜充满引起炎症的细胞（与III类病人 相同） ▼纤维蛋白沉着和纤维蛋白样物质形成 ： 胎盘自我修复 纤维蛋白沉着 纤维蛋白样物质 ▼滋养细胞形态学 ：异常形态学可以由免疫攻击引起， 也可出现在胎儿为遗传学异常 时。
学说： 胚胎半同种移植物的一半基因来自父亲，胎儿合 成的抗原被母体免疫系统当作外来的。但绝大多数 胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。 考虑存在二方面的调节系统： 第一，发生于整个母体免疫系统的变化。 第二，发生于局部水平的变化（母体和胎儿细胞在 胎盘部位直接接触的过程中所发生的变化 ）。 不同机制的协同作用 ： （一）滋养细胞的独特MHC （一）滋养细胞的独特MHC 胎盘合体细胞层 表达 不表达 弱表达 I类MHC、 HLA－G MHC、 HLA－ HLA－ HLA－A、HLA－B HLA－ HLA－ HLA－C
（七）抑制性巨噬细胞
“选择性”激活 选择性” 胎盘巨噬细胞 非选择性激活 前炎症趋势 （八）激素 1、黄体酮 ▼促进内膜产生LIF 促进内膜产生LIF ▼促使Th1／Th2平衡倾向于Th2 促使Th1／Th2平衡倾向于Th2 2、生长激素 人体胎盘合成生长激素－胎盘生长激素（HPGH） 人体胎盘合成生长激素－胎盘生长激素（HPGH） 在妊娠后半期母体血中HPGH替代垂体生长激素 在妊娠后半期母体血中HPGH替代垂体生长激素 （HGH－N），促进母胎免疫耐受 。提示HGHN HGH－ 。提示HGHN 和HPGH 对细胞因子的增殖和产生的作用相同 。 抗炎症作用
（九）CD95／CD95－ （九）CD95／CD95－L 表达 CD95－L的凋亡效应器细胞（滋养细胞） CD95－ 诱发凋亡 表达CD95的凋亡靶细胞（T 表达CD95的凋亡靶细胞（T细胞） 限制滋养细胞过度增殖 ▓由一种膜性金属蛋白酶介导的细胞表面CD95－ 由一种膜性金属蛋白酶介导的细胞表面CD95－ L的保护性溶解作用 ，产生了一种26KD的CD95－L ，产生了一种26KD的CD95－ 可溶性形式，这个有生物学活性的分子也能触动与 胎儿细胞接触的免疫细胞的凋亡。
LIF（母体内膜）+ LIF－R（胚泡表面） LIF（母体内膜）+ LIF－
有利于滋养细胞的生长和分化 （与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系，如TH－ （与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系，如TH－ 1／TH－2平衡，和黄体酮调节） TH－
（三）隐蔽滋养细胞抗原
合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装避免了母体免疫 系统的攻击 。 几种可能的伪装机制： 胎儿抗原特异性封闭抗体 胎儿抗原覆盖纤维物质或唾液粘蛋白
总的自然流产率为50－60％ 总的自然流产率为50－60％
（三）复发率
随着流产次数的增加而上升
既往流产次数 1 2 3 4
复发率（％） 24 30 35 45
影响复发的因素： 影响复发的因素： 孕妇年龄＞35岁 孕妇年龄＞35岁 流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复 发率较核型异常或有畸形者高。 有活产史者，＜30％ 有活产史者，＜30％ 流产发生晚 月经稀发者 紧张型夫妇
4、抗精子抗体（ASA） 抗精子抗体（ASA） 不孕、种植失败和RSA的病人约10％产生ASA。 不孕、种植失败和RSA的病人约10％产生ASA。 下列情况需检测ASA： 下列情况需检测ASA： 抗丝氨酸或抗乙醇胺抗体阳性的妇女； 性交后试验不良的妇女（在宫颈粘液中精子死亡 或不活动）; 或不活动）; 配偶有ASA阳性 配偶有ASA阳性 5、NK细胞数量和功能紊乱 NK细胞数量和功能紊乱 免疫系统有30种不同类型淋巴细胞 免疫系统有30种不同类型淋巴细胞 两类可损伤妊娠 CD56+ TNFTNF-2 CD19 + 5+ 抗神经转移因子抗体
2、抗磷脂抗体Apl 、抗磷脂抗体Apl 自身抗体包括六种：抗心磷脂抗体（ACL），抗磷脂乙 自身抗体包括六种：抗心磷脂抗体（ACL），抗磷脂乙 醇胺抗体（APEA），狼疮抗凝血因子（CAC），抗 醇胺抗体（APEA），狼疮抗凝血因子（CAC），抗 磷脂酰肌醇抗体（APIA）和抗磷酸抗体（APAA） 磷脂酰肌醇抗体（APIA）和抗磷酸抗体（APAA） 强烈的凝血活性 血栓形成 Apl 直接造成血管内皮细胞损伤 流产 抑制滋养细胞的功能 影响胚胎着床 RSA患者APL（＋）22％，每流产一次发生率增加15％ RSA患者APL（＋）22％，每流产一次发生率增加15％ 3、抗核抗体(ANA)和抗DNA抗体 、抗核抗体(ANA)和抗DNA抗体 占RSA妇女的22%，在不孕或IVF失败的妇女中占50% RSA妇女的22%，在不孕或IVF失败的妇女中占50% 有自身免疫性疾病的妇女 关节炎和器官炎症 无自身免疫性疾病的妇女 种植时胚胎周围发炎 种植后胎盘发炎