最新COX2抑制剂的心血管安全性评价
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COX-2抑制剂meloxican与肝素和阿司匹 林合用治疗组，与单用肝素和阿司匹林 治疗组比较；
前组心血管事件发生率明显低于后组。
• Altman R, et al. Efficacy assessment of meloxicam,a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor,in acute coronary syndromes without ST-segment elevation.Circulation 2002;106:191-195.
冠状动脉疾病：西乐葆和内皮细胞功能 1项随机、双盲、安慰剂对照研究：
• 入选病例： 14例男性严重的冠心病病人，年龄：46-70岁 血管照影 符合冠状动脉疾病：血管狭窄〉75%
• 治疗药物： 西乐葆组 200mg bid；安慰剂组 都伴有常规心血管药物治疗：aspirin\statins
Chenevard R,et al.Circulation,2003；107：405-409
对照临床研究
随机、双盲、安慰剂对照试验 冠脉造影证实冠心病+小剂量阿司匹林 罗非昔布(Rofecoxib) 25mg/d 治疗8周 内皮依赖血管扩张（FMD）、hsCRP和
sICAM-1均无变化 COX-2抑制对冠心病的内皮功能受损和血管炎
症无有益或不良作用
Title LM, et al. J Am Coll Cardiol 2003;42:1747-1753
西乐葆改善冠状动脉疾病的内皮细胞功能
西乐葆减轻冠状动脉疾病的慢性炎症和氧化应激
各种NSAIDs对肾脏和心 血管的安全性可能不同
• 已观察到不同NSAIDs对心血管和肾脏 安全性的差异
– 在非特异性 NSAIDs之间1 – 在非特异性 NSAIDs 和COX-2特异性
抑制剂之间2 – 在COX-2特异性抑制剂之间3
1. Pope JE et al. Arch Intern Med. 1993;153:477-484. 2. Ray WA et al. Lancet. 2002;360:1071-1073. 3. Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.
罗非昔布试验中高血压的发生率*
6周老年高血压/骨关节炎试验: 塞来昔布 vs 罗非昔布1,2
Study Design
高血压骨关节炎患者 (NSAID 导入)
血压 水肿 安全性
基线 X X X
塞来昔布 200 mg QD
罗非昔布 25 mg QD
第 1周 X X X
第 2周 X X X
第 6周 X X X
1. Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95. 2. Whelton A et al. Am J Cardiol. 2002;90:959-963.
8.5 5.0
罗非昔布 50 mg/d (n = 4047)
萘普生 1000 mg/d (n = 4029)
III 期骨关节炎研究 (NDA)
VIGOR 胃肠道终点研究
*研究者报道. FDA批准总结基础. Food and Drug Administration Arthritis Advisory Committee Meeting. February 8, 2001. Gaithersburg, Md. NDA 21-042/21052.
中的作用。
Krul等报道
• COX-2抑制剂治疗降低APOE缺陷
鼠的主动脉粥样硬化达22%
•而血清TXA2水平无变化 •提供了COX-2抑制剂抗炎治疗降低
鼠模型动脉粥样硬化的依据。
• Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:409
小规模试验研究表明
无ST上抬的急性冠脉综合征患者；
陷鼠动脉粥样硬化损害中的内皮细胞、平滑肌细胞和单核 /巨噬细胞中表达，而不在正常动脉中表达。 • Circulation 2002;105:1816-1823.
动物实验
• LDLR缺陷雄性鼠+高胆固醇饮食=动脉粥样硬化 模型
• 选择性COX-2抑制剂治疗后，动脉粥样硬化程度 降低25-50%
• 尿中PGI2代谢产物2,3-dinor-6-酮基-PGI1a减少 • 对COX-1介导血小板TXA2没有任何抑制作用 • 证实COX-2依赖性PGs产物在促进动脉粥样硬化
临床观察的结果总结
• 共计23项试验分析结果显示，超过28000 例病人使用选择性COX-2抑制剂，未出现 心血管事件增加的证据。
• Konstam MA, et al.Cardiovascular thrombotic events in controlled,clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:2280-2288
12 10
8 发生率 (%)
6 4 2 0
2.8
罗非昔布 12.5 mg/d (n = 1215)
4.0
罗非昔布 25 mg/d (n = 1614)
8.2 3.0
罗非昔布 50 mg/d (n = 476)
布洛芬 2400 mg/d (n = 847)
ห้องสมุดไป่ตู้1.6
双氯芬酸 150 mg/d (n = 498)
6周高血压/骨关节炎试验: 塞来昔布 vs 罗非昔布
SBP相对于基线变化的平均值(mm Hg)
平均收缩压变化值 (mm Hg)
COX2抑制剂的心血管安 全性评价
典型非甾体类抗炎药的作用机制
花生四烯酸
COX-1
前列腺素/ 血栓烷
X
X
典型
NSAIDs
COX-2
X
COX-2 特异性抑 制剂
前列腺素
主要支持 血小板功能
主要保护 胃十二指肠
粘膜
Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.
主要介导 炎症、疼痛
和发热
COX2与动脉粥样硬化
• COX-2在人类动脉粥样硬化的血管中的单核/巨噬细胞、 中层平滑肌细胞、内皮细胞广泛表达：可能在动脉粥样硬 化损伤中起作用。
• COX-2表达只局限在动脉粥样硬化病损区域。 • 免疫组织化学和原位杂交的方法检测：COX-2在apoE缺
前组心血管事件发生率明显低于后组。
• Altman R, et al. Efficacy assessment of meloxicam,a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor,in acute coronary syndromes without ST-segment elevation.Circulation 2002;106:191-195.
冠状动脉疾病：西乐葆和内皮细胞功能 1项随机、双盲、安慰剂对照研究：
• 入选病例： 14例男性严重的冠心病病人，年龄：46-70岁 血管照影 符合冠状动脉疾病：血管狭窄〉75%
• 治疗药物： 西乐葆组 200mg bid；安慰剂组 都伴有常规心血管药物治疗：aspirin\statins
Chenevard R,et al.Circulation,2003；107：405-409
对照临床研究
随机、双盲、安慰剂对照试验 冠脉造影证实冠心病+小剂量阿司匹林 罗非昔布(Rofecoxib) 25mg/d 治疗8周 内皮依赖血管扩张（FMD）、hsCRP和
sICAM-1均无变化 COX-2抑制对冠心病的内皮功能受损和血管炎
症无有益或不良作用
Title LM, et al. J Am Coll Cardiol 2003;42:1747-1753
西乐葆改善冠状动脉疾病的内皮细胞功能
西乐葆减轻冠状动脉疾病的慢性炎症和氧化应激
各种NSAIDs对肾脏和心 血管的安全性可能不同
• 已观察到不同NSAIDs对心血管和肾脏 安全性的差异
– 在非特异性 NSAIDs之间1 – 在非特异性 NSAIDs 和COX-2特异性
抑制剂之间2 – 在COX-2特异性抑制剂之间3
1. Pope JE et al. Arch Intern Med. 1993;153:477-484. 2. Ray WA et al. Lancet. 2002;360:1071-1073. 3. Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95.
罗非昔布试验中高血压的发生率*
6周老年高血压/骨关节炎试验: 塞来昔布 vs 罗非昔布1,2
Study Design
高血压骨关节炎患者 (NSAID 导入)
血压 水肿 安全性
基线 X X X
塞来昔布 200 mg QD
罗非昔布 25 mg QD
第 1周 X X X
第 2周 X X X
第 6周 X X X
1. Whelton A et al. Am J Ther. 2001;8:85-95. 2. Whelton A et al. Am J Cardiol. 2002;90:959-963.
8.5 5.0
罗非昔布 50 mg/d (n = 4047)
萘普生 1000 mg/d (n = 4029)
III 期骨关节炎研究 (NDA)
VIGOR 胃肠道终点研究
*研究者报道. FDA批准总结基础. Food and Drug Administration Arthritis Advisory Committee Meeting. February 8, 2001. Gaithersburg, Md. NDA 21-042/21052.
中的作用。
Krul等报道
• COX-2抑制剂治疗降低APOE缺陷
鼠的主动脉粥样硬化达22%
•而血清TXA2水平无变化 •提供了COX-2抑制剂抗炎治疗降低
鼠模型动脉粥样硬化的依据。
• Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:409
小规模试验研究表明
无ST上抬的急性冠脉综合征患者；
陷鼠动脉粥样硬化损害中的内皮细胞、平滑肌细胞和单核 /巨噬细胞中表达，而不在正常动脉中表达。 • Circulation 2002;105:1816-1823.
动物实验
• LDLR缺陷雄性鼠+高胆固醇饮食=动脉粥样硬化 模型
• 选择性COX-2抑制剂治疗后，动脉粥样硬化程度 降低25-50%
• 尿中PGI2代谢产物2,3-dinor-6-酮基-PGI1a减少 • 对COX-1介导血小板TXA2没有任何抑制作用 • 证实COX-2依赖性PGs产物在促进动脉粥样硬化
临床观察的结果总结
• 共计23项试验分析结果显示，超过28000 例病人使用选择性COX-2抑制剂，未出现 心血管事件增加的证据。
• Konstam MA, et al.Cardiovascular thrombotic events in controlled,clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:2280-2288
12 10
8 发生率 (%)
6 4 2 0
2.8
罗非昔布 12.5 mg/d (n = 1215)
4.0
罗非昔布 25 mg/d (n = 1614)
8.2 3.0
罗非昔布 50 mg/d (n = 476)
布洛芬 2400 mg/d (n = 847)
ห้องสมุดไป่ตู้1.6
双氯芬酸 150 mg/d (n = 498)
6周高血压/骨关节炎试验: 塞来昔布 vs 罗非昔布
SBP相对于基线变化的平均值(mm Hg)
平均收缩压变化值 (mm Hg)
COX2抑制剂的心血管安 全性评价
典型非甾体类抗炎药的作用机制
花生四烯酸
COX-1
前列腺素/ 血栓烷
X
X
典型
NSAIDs
COX-2
X
COX-2 特异性抑 制剂
前列腺素
主要支持 血小板功能
主要保护 胃十二指肠
粘膜
Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.
主要介导 炎症、疼痛
和发热
COX2与动脉粥样硬化
• COX-2在人类动脉粥样硬化的血管中的单核/巨噬细胞、 中层平滑肌细胞、内皮细胞广泛表达：可能在动脉粥样硬 化损伤中起作用。
• COX-2表达只局限在动脉粥样硬化病损区域。 • 免疫组织化学和原位杂交的方法检测：COX-2在apoE缺