生物钟基因NPAS2的研究进展
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转 录 因子家族 。 ２ Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的 表达 与分布
Ｃ ｒ ｙ ２ 、 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２ 、 Ｃ Ｋ Ｉ ｅ 、 Ｔ ｉ ｍ、 Ｒ ｅ ｖ — Ｅ ｒ ｂ 、 Ｄ Ｅ Ｃ等 多 个 生 物
钟基 因 （ Ｃ ｉ ｒ ｃ ａ ｄ ｉ ａ ｎ Ｇ ｅ ｎ ｅ ）的精 确 调 控 。Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２ （ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ Ａ Ｓ ｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ２ ） 又名 Ｍ Ｏ Ｐ ４ ， 是机体 维持 正 常生 物节律 所 必 需 的基 因 ， 参 与 生 物 钟 的 调 控， 并在细胞生长 、 分化凋亡 、 肿瘤生长抑制等诸多 方 面发挥 重 要 作 用 ， 可 能是 一 种 新 的 抑 癌 基 因 Ｊ 。 当其突变或缺失后 ， 会 引起节律系统的紊乱 。本文 综合 目 前国内外的研究报道 ， 对Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的研究现状 作一综 述 。
ｐ ｕ ｔ ） 基 因具 有 同 源性 ， 同属 于 转 录 调 节 因子 ｂ Ｈ Ｌ Ｈ — Ｐ Ａ Ｓ （ Ｂ ａ ｓ ｉ ｃ ａ ｌ ｈ ｅ ｌ ｉ ｘ — ｌ ｏ ｏ ｐ — ｈ ｅ ｌ ｉ ｘ — Ｐ Ａ Ｓ ｆ ａ ｍ ｉ ｌ ｙ ， 碱性 螺 旋一 环一螺 ￣／ Ｐ Ａ Ｓ结 构 域 ）转 录 因 子 家 族 Ｊ 。 编 码
有 同源 性 。在 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２多 肽 链 的 Ｎ 端 由 ｂ Ｈ Ｌ Ｈ 和 两 个Ｐ Ａ Ｓ结 构 域 （ Ｐ Ａ Ｓ — Ａ， Ｐ Ａ Ｓ ． Ｂ） 组成 ， ｂ Ｈ Ｌ Ｈ 能 介 导 蛋 白质一 蛋 白质 相互作 用 ， 促进 蛋 白二 聚体 的形成 。 研 究发 现 ｂ Ｈ Ｌ Ｈ结 构 域 中有 １ ８个 序 列 一 致 的 氨 基 酸， Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２中 的 ｂ ＨＬ Ｈ结 构域 包含 这 １ ８个氨 基酸 中
的疾病如高血压 、 代谢综合征、 肿瘤、 心脑血管疾病 等发 病 率 可 能 增 加 。 ’ “ ］ 。Ｅ ｎ ｇ ｌ ｕ ｎ ｄ等 ［ １ ¨研 究 认 为 生物钟基因的异常表达可能是代谢综合征的危险因 素 之 一， 并指 出 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２及 其 异 构 体 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ — ｒ ｓ ｌ １ ５ ４ １ ３ ５ ３与高血压 的发生发展相关 ， 而其等位基
介导与 Ｄ Ｎ Ａ的结合 Ｊ 。Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的 ｃ端则是核受体 连接区， 负责与调节 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的相关核受体结合 Ｊ 。
Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的 同 源 类 似 物 有 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ １ 、 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ３ 和 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ４ ， 其中 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ １ 定 位 于人 类染 色体 １ ９ ｑ １ ３ ． ２～ ｑ １ ３ ． ３上 ， 结 构上 亦具有 一个 ｂ Ｈ Ｌ Ｈ． Ｐ Ａ Ｓ结 构 域 ， Ｎ Ｐ Ａ Ｓ １的 ｂ Ｈ Ｌ Ｈ结 构 域 具 有 １ ８个 序 列 一致 氨 基 酸 中的 １ ７个 ｊ 。Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ３和 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ １拥 有 ５ ０ ． ２ ％ 的 相 同氨基 酸序 列 ， 与其 他 的 ｂ Ｈ Ｌ Ｈ— Ｐ Ａ Ｓ转 录 因子 家 族 成员 的相 似性 较小 Ｊ 。Ｎ Ｐ Ａ ｓ ４亦 同属 于 ｂ ＨＬ Ｈ— Ｐ Ａ Ｓ
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ Ｘ ． ２ ０ １ ３ ． ３ １ ． ０ ３ ７
中 图分 类 号 ： Ｑ ３ ４ ４
文 献 标 志码 ： Ａ
文章编 号 ： １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ ｘ（ ２ ０ １ ３ ） ３ １ － ０ ０ ９ １ － ０ ４
因是高 血压 发生 的保 护 因素 。Ｂ ｒ ｕ ｄ ｅ ｒ — Ｎ ａ ｓ ｃ ｉ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ等
研 究发 现 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的 表达 还 可 能 与 性 成 熟 和 细 胞 周
Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的基 因定位 于人类 染 色 体 ２ ｐ ｌ １ ． ２—２ ｑ １ ３
上， 通过 基 因对 比发 现人类 与 小 鼠的 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２基 因具
生物 钟 为生物 体 内一 种 内在 的 生 物 节律 ， 是地 球上 的生 物 为适应 自然 环境 在 进 化 过 程 中形 成 的 ， 在分 子水 平 上 受 到 Ｃ Ｌ Ｏ Ｃ Ｋ、 Ｂ ＭＡ Ｌ １ （ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ａ ｎ ｄ ｍ ｕ ｓ ．
ｃ ｌ ｅ Ａ Ｒ Ｎ Ｔ — ｌ ｉ ｋ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ １ ） 、 Ｐ ｅ ｒ ｌ 、 Ｐ ｅ ｒ ２ 、 Ｐ ｅ ｒ ３ 、 Ｃ ｒ ｙ ｌ 、
山东 医药 ２ ０ １ ３年第 ５ ３卷第 ３ １ 期
・
综 述 与讲座 ・
生物钟基 因 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的研 究 进 展
吴 超， 杨盛力， 赵 志辉 （ 华 中科 技 大 学 同济 医学院 ， 武汉 ４ ３ ０ ０ ７ ７ ）
关键词 ： Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２基 因 ； 生物钟基 因 ； 生物节律 ； 抑 癌基 因
１ Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的 结构
Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２在 人 体 中 广 泛 表 达 分 布 ， 研 究 已 证 实
பைடு நூலகம்
Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２ 不仅存在于最早被发现 的大脑 中， 在除睾丸 之外 的人 体所有 周 围组 织 中几 乎 均 有 表 达分 布 ， 在 中枢系统主要分布 于生物节律 中心一视神经交叉
核， 并 在人 前脑 分布 广泛 。 人体 生物节 律形 成有 赖 于 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的正 常表 达 ， 研 究 发现 当 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２异 常表达 时 ， 与昼 夜 节律 性相 关
Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２最 早 由 Ｚ ｈ ｏ ｕ等 于 １ ９ ９ ６年研 究小 鼠大
脑早期发育时发现 ， 是 目前发现 的人类最大的生物 钟基因 ， 其相对分子 质量约 １ ７ ６ ． ６ ８ ｋ ｂ ， 同生物钟基 因中的 Ｃ ｌ ｏ ｃ ｋ （Ｃ ｉ ｒ ｃ ａ ｄ ｉ ａ ｎ Ｌ ｏ ｃ ｏ ｍｏ ｔ ｏ ｒ Ｏ ｕ ｔ ｐ ｕ ｔ Ｃ ｙ ｃ ｌ ｅ ｓ Ｋ ａ ．
Ｃ ｒ ｙ ２ 、 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２ 、 Ｃ Ｋ Ｉ ｅ 、 Ｔ ｉ ｍ、 Ｒ ｅ ｖ — Ｅ ｒ ｂ 、 Ｄ Ｅ Ｃ等 多 个 生 物
钟基 因 （ Ｃ ｉ ｒ ｃ ａ ｄ ｉ ａ ｎ Ｇ ｅ ｎ ｅ ）的精 确 调 控 。Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２ （ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｎ ａ ｌ Ｐ Ａ Ｓ ｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ２ ） 又名 Ｍ Ｏ Ｐ ４ ， 是机体 维持 正 常生 物节律 所 必 需 的基 因 ， 参 与 生 物 钟 的 调 控， 并在细胞生长 、 分化凋亡 、 肿瘤生长抑制等诸多 方 面发挥 重 要 作 用 ， 可 能是 一 种 新 的 抑 癌 基 因 Ｊ 。 当其突变或缺失后 ， 会 引起节律系统的紊乱 。本文 综合 目 前国内外的研究报道 ， 对Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的研究现状 作一综 述 。
ｐ ｕ ｔ ） 基 因具 有 同 源性 ， 同属 于 转 录 调 节 因子 ｂ Ｈ Ｌ Ｈ — Ｐ Ａ Ｓ （ Ｂ ａ ｓ ｉ ｃ ａ ｌ ｈ ｅ ｌ ｉ ｘ — ｌ ｏ ｏ ｐ — ｈ ｅ ｌ ｉ ｘ — Ｐ Ａ Ｓ ｆ ａ ｍ ｉ ｌ ｙ ， 碱性 螺 旋一 环一螺 ￣／ Ｐ Ａ Ｓ结 构 域 ）转 录 因 子 家 族 Ｊ 。 编 码
有 同源 性 。在 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２多 肽 链 的 Ｎ 端 由 ｂ Ｈ Ｌ Ｈ 和 两 个Ｐ Ａ Ｓ结 构 域 （ Ｐ Ａ Ｓ — Ａ， Ｐ Ａ Ｓ ． Ｂ） 组成 ， ｂ Ｈ Ｌ Ｈ 能 介 导 蛋 白质一 蛋 白质 相互作 用 ， 促进 蛋 白二 聚体 的形成 。 研 究发 现 ｂ Ｈ Ｌ Ｈ结 构 域 中有 １ ８个 序 列 一 致 的 氨 基 酸， Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２中 的 ｂ ＨＬ Ｈ结 构域 包含 这 １ ８个氨 基酸 中
的疾病如高血压 、 代谢综合征、 肿瘤、 心脑血管疾病 等发 病 率 可 能 增 加 。 ’ “ ］ 。Ｅ ｎ ｇ ｌ ｕ ｎ ｄ等 ［ １ ¨研 究 认 为 生物钟基因的异常表达可能是代谢综合征的危险因 素 之 一， 并指 出 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２及 其 异 构 体 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ — ｒ ｓ ｌ １ ５ ４ １ ３ ５ ３与高血压 的发生发展相关 ， 而其等位基
介导与 Ｄ Ｎ Ａ的结合 Ｊ 。Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的 ｃ端则是核受体 连接区， 负责与调节 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的相关核受体结合 Ｊ 。
Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的 同 源 类 似 物 有 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ １ 、 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ３ 和 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ４ ， 其中 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ １ 定 位 于人 类染 色体 １ ９ ｑ １ ３ ． ２～ ｑ １ ３ ． ３上 ， 结 构上 亦具有 一个 ｂ Ｈ Ｌ Ｈ． Ｐ Ａ Ｓ结 构 域 ， Ｎ Ｐ Ａ Ｓ １的 ｂ Ｈ Ｌ Ｈ结 构 域 具 有 １ ８个 序 列 一致 氨 基 酸 中的 １ ７个 ｊ 。Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ３和 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ １拥 有 ５ ０ ． ２ ％ 的 相 同氨基 酸序 列 ， 与其 他 的 ｂ Ｈ Ｌ Ｈ— Ｐ Ａ Ｓ转 录 因子 家 族 成员 的相 似性 较小 Ｊ 。Ｎ Ｐ Ａ ｓ ４亦 同属 于 ｂ ＨＬ Ｈ— Ｐ Ａ Ｓ
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ Ｘ ． ２ ０ １ ３ ． ３ １ ． ０ ３ ７
中 图分 类 号 ： Ｑ ３ ４ ４
文 献 标 志码 ： Ａ
文章编 号 ： １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ ｘ（ ２ ０ １ ３ ） ３ １ － ０ ０ ９ １ － ０ ４
因是高 血压 发生 的保 护 因素 。Ｂ ｒ ｕ ｄ ｅ ｒ — Ｎ ａ ｓ ｃ ｉ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ等
研 究发 现 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的 表达 还 可 能 与 性 成 熟 和 细 胞 周
Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的基 因定位 于人类 染 色 体 ２ ｐ ｌ １ ． ２—２ ｑ １ ３
上， 通过 基 因对 比发 现人类 与 小 鼠的 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２基 因具
生物 钟 为生物 体 内一 种 内在 的 生 物 节律 ， 是地 球上 的生 物 为适应 自然 环境 在 进 化 过 程 中形 成 的 ， 在分 子水 平 上 受 到 Ｃ Ｌ Ｏ Ｃ Ｋ、 Ｂ ＭＡ Ｌ １ （ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ａ ｎ ｄ ｍ ｕ ｓ ．
ｃ ｌ ｅ Ａ Ｒ Ｎ Ｔ — ｌ ｉ ｋ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ １ ） 、 Ｐ ｅ ｒ ｌ 、 Ｐ ｅ ｒ ２ 、 Ｐ ｅ ｒ ３ 、 Ｃ ｒ ｙ ｌ 、
山东 医药 ２ ０ １ ３年第 ５ ３卷第 ３ １ 期
・
综 述 与讲座 ・
生物钟基 因 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的研 究 进 展
吴 超， 杨盛力， 赵 志辉 （ 华 中科 技 大 学 同济 医学院 ， 武汉 ４ ３ ０ ０ ７ ７ ）
关键词 ： Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２基 因 ； 生物钟基 因 ； 生物节律 ； 抑 癌基 因
１ Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的 结构
Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２在 人 体 中 广 泛 表 达 分 布 ， 研 究 已 证 实
பைடு நூலகம்
Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２ 不仅存在于最早被发现 的大脑 中， 在除睾丸 之外 的人 体所有 周 围组 织 中几 乎 均 有 表 达分 布 ， 在 中枢系统主要分布 于生物节律 中心一视神经交叉
核， 并 在人 前脑 分布 广泛 。 人体 生物节 律形 成有 赖 于 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２的正 常表 达 ， 研 究 发现 当 Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２异 常表达 时 ， 与昼 夜 节律 性相 关
Ｎ Ｐ Ａ Ｓ ２最 早 由 Ｚ ｈ ｏ ｕ等 于 １ ９ ９ ６年研 究小 鼠大
脑早期发育时发现 ， 是 目前发现 的人类最大的生物 钟基因 ， 其相对分子 质量约 １ ７ ６ ． ６ ８ ｋ ｂ ， 同生物钟基 因中的 Ｃ ｌ ｏ ｃ ｋ （Ｃ ｉ ｒ ｃ ａ ｄ ｉ ａ ｎ Ｌ ｏ ｃ ｏ ｍｏ ｔ ｏ ｒ Ｏ ｕ ｔ ｐ ｕ ｔ Ｃ ｙ ｃ ｌ ｅ ｓ Ｋ ａ ．