生物钟基因与骨免疫研究进展

㊃综述㊃

基金项目：国家自然科学基金（８１５０３６６２）∗通信作者：马文彬，Ｅｍａｉｌ：８１９７５４７２５＠ｑｑ．ｃｏｍ

生物钟基因与骨免疫研究进展

景中坤㊀吴晓㊀马文彬∗

成都中医药大学，四川成都６１００７５

中图分类号：Ｒ３３６㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀文章编号：１００６⁃７１０８（２０１８）１０⁃１３６９⁃０６

摘要：昼夜节律是生命体为适应自然环境而产生的一种生物特性，生物钟基因调节着生命体的节律，Ｂｍａｌ１㊁Ｃｌｏｃｋ㊁ＰＥＲｓ㊁ＣＲＹｓ㊁Ｒｅｖ⁃ｅｒｂα等生物钟基因及下游的钟控基因发挥了重要作用㊂免疫细胞与骨细胞之间通过共同的细胞因子和信号通路相互作用，调节骨代谢平衡，免疫紊乱会导致骨代谢异常㊂骨免疫学的诞生有利于深入研究骨骼系统与免疫系统的相互作用，骨免疫参与了许多骨科疾病和免疫性疾病的发生和进展㊂生理状态下，生物钟基因通过调控骨骼系统与免疫系统的生物节律，在维持骨免疫的平衡状态中发挥着重要作用㊂病理状态下，生物钟基因功能异常不但导致骨骼系统和免疫系统的节律紊乱，进一步导致骨量丢失和免疫炎症反应，而且通过ＩＬ－１㊁ＩＬ⁃６㊁ＴＮＦ⁃α㊁ＲＡＮＫＬ等骨免疫因子对骨代谢产生作用㊂反过来，免疫炎症反应也会对生物钟基因正常功能产生影响，进而影响骨代谢㊂根据生物钟基因和骨代谢自身的特点，认识生理病理状态下生物钟基因与骨免疫的相互作用，对骨骼系统疾病和免疫系统疾病的防治有一定的指导意义㊂关键词：生物钟基因；骨免疫；骨代谢；免疫细胞因子

Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓａｎｄｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ

ＪＩＮＧＺｈｏｎｇｋｕｎ，ＷＵＸｉａｏ，ＭＡＷｅｎｂｉｎ∗

ＣｈｅｎｇｄｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴＣＭ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００７５，Ｃｈｉｎａ

∗Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＭＡＷｅｎｂｉｎ，Ｅｍａｉｌ：８１９７５４７２５＠ｑｑ．ｃｏｍ

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｃｉｒｃａｄｉａｎｒｈｙｔｈｍｉｓａｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｏｆｌｉｖｉｎｇｏｒｇａｎｉｓｍｓｉｎｏｒｄｅｒｔｏａｄａｐｔｔｏｔｈｅｎａｔｕｒａｌｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．ＴｈｅｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓｓｕｃｈａｓＢｍａｌ１，Ｃｌｏｃｋ，ＰＥＲｓ，ＣＲＹｓ，Ｒｅｖ⁃ｅｒｂαａｎｄｃｌｏｃｋｃｏｎｔｒｏｌｇｅｎｅｓｅｘｅｒｔｖｉｔａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓａｎｄｂｏｎｅｃｅｌｌｓｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｂａｌａｎｃｅｏｆｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆｃｏｍｍｏｎｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ，ａｎｄｉｍｍｕｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓｃｏｕｌｄｃａｕｓｅａｂｎｏｒｍａｌｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｔｈｅｂｉｒｔｈｏｆｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｉｓｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｔｏｔｈｅｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｓｔｅｍａｎｄｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ，ａｎｄｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍａｎｙｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｉｎｔｈｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｔｅ，ｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅｂａｌａｎｃｅｏｆｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｃｉｒｃａｄｉａｎｒｈｙｔｈｍｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｓｔｅｍａｎｄｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｔｅ，ｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓｍａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｎｏｔｏｎｌｙｃａｕｓｅｓｔｈｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｃｉｒｃａｄｉａｎｒｈｙｔｈｍｏｆｔｈｅｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｓｔｅｍａｎｄｔｈｅｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ，ｉｔｆｕｒｔｈｅｒｌｅａｄｓｔｏｌｏｓｓｏｆｂｏｎｅｍａｓｓａｎｄｉｍｍｕｎｏ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅａｃｔｉｏｎｓ．ＩｔａｌｓｏｅｘｅｒｔｓｅｆｆｅｃｔｓｏｎｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｔｈｒｏｕｇｈｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒｓｓｕｃｈａｓＩＬ⁃１，ＩＬ⁃６，ＴＮＦ⁃αａｎｄＲＡＮＫＬ．Ｔｈｅｉｍｍｕｎｏ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅａｃｔｉｏｎｓａｌｓｏａｆｆｅｃｔｔｈｅｎｏｒｍａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓ，ｗｈｉｃｈｉｎｔｕｒｎａｆｆｅｃｔｓｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓａｎｄｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓａｎｄｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｕｎｄｅｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｉｌｌｈａｖｅｃｅｒｔａｉｎｇｕｉｄｉｎｇｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｋｅｌｅｔａｌｓｙｓｔｅｍｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｌｏｃｋｇｅｎｅｓ；ｏｓｔｅｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；ｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｃｙｔｏｋｉｎｅｓ

㊀㊀生物体的生命活动受到生物钟的调控，包括睡

眠⁃觉醒周期㊁体温㊁心率㊁血压㊁激素水平和认知的变化等㊂哺乳动物生物钟的中枢起搏器位于下丘脑视交叉上核，外周的器官㊁组织㊁细胞的生物钟同步于中枢生物钟节律㊂生物钟的形成需要钟基因的参

与㊂首先，Ｂｍａｌ１（ｂｒａｉｎａｎｄｍｕｓｃｌｅＡＲＮＴ⁃ｌｉｋｅ⁃１，Ｂｍａｌ１）基因与Ｃｌｏｃｋ基因形成异二聚体，与周期基因（Ｐｅｒｉｏｄ，ｐｅｒ１⁃３）和隐花色素基因（Ｃｒｙｐｔｏｃｈｒｏｍｅ，ｃｒｙ１⁃２）启动子的Ｅ⁃ｂｏｘ结合，驱动ＰＥＲｓ和ＣＲＹｓ基因的表达，同时形成ＰＥＲ／ＣＲＹ蛋白复合物㊂ＰＥＲ／

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６３１中国骨质疏松杂志㊀２０１８年１０月第２４卷第１０期㊀ＣｈｉｎＪＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１８，Ｖｏｌ２４，Ｎｏ．１０Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｏｎｌｉｎｅｗｗｗ．ｗａｎｆａｎｇｄａｔｅ．ｃｏｍ．ｃｎ㊀ｄｏｉ：１０ ３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６⁃７１０８ ２０１８ １０ ０２１