杂环类药物的分析

第一节 吡啶类药物分析
一、结构分析
1. 结构：本类药物均有吡啶环
g
b
b
CONHNH 2
C2H5 CON
C2H5
aN a
N
N
吡啶
异烟肼
尼可刹米
精品课件
2、性质：
（1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀；
（2）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性 质，pKb=8.8（水中）；
（3）异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与
（2）对照溶液
硫酸肼的丙酮-水（1 ∶1 ）溶液（0.05 mg/m
l）
异烟肼的丙酮-水（1 ∶1 ）溶液（0.2mg/ml） （3）分离系统 乙酸乙酯-丙酮-甲醇-水（50∶20 ∶20 ∶ 10
）
（4）点样量
（5）结果判断
供试品色谱中出现的杂质斑点强
度不大于对照溶液色谱斑点（异烟肼）；
显色后对照溶液色谱中硫酸肼斑点强度大 于供试品溶液色谱中的杂质斑点。
（喹核碱）
.H2SO4.2H2O
pKb=5.07
N
2
（喹啉环） pKb=9.7
精品课件
硫酸奎宁 硫酸奎尼丁
2、性质：
（1）碱性 分子中两个N原子，喹啉环上的N原
子为芳香族氮，碱性较弱；喹核碱上的N原 子为脂环氮，碱性强。 （2）旋光性 （3）荧光特性
精品课件
二、鉴别试验
1、绿奎宁反应（含氧喹啉衍生物）
CONH 2 NH CHO
CONHCNH
+ N
OC3H
OH
香草醛
精品课件
N
OC3
OH
异烟腙
3. 与酸碱共热，以降解产物鉴别
异烟肼、 尼 无 N 水 2a 可 C 3O 或 刹 氢 氧 /加 米 化 热 钙 吡啶
尼可刹 氢 米 氧 化 钠 试二 液加 乙 热
精品课件
4、UR
杂环类药物的分析 The Analysis of Hetero drugs
精品课件
杂环类药物的特点:
(1)杂环类药物是合成药物中所占比例 最多的 一大类药物。 (2)多为五元环或六元环,单环或并合环. (3)杂环结构较稳定,不易开环,其性质受 杂原子种类、数目、位置影响. (4)杂环上取代基性质较活泼,常用于分 析. (5)含氮杂环,其碱性 精品课件 的强弱往往用于分
BP（1993）鉴别尼可刹米： 取尼可刹米制成0.0015%（W/V）的
盐酸溶液（0. ），在230-350nm的波长处 有最大吸收，其百分吸收系数约为285。
精品课件
三、有关物质检查
（一）异烟肼中游离肼的检查
异烟肼的合成：
N
N
N
V 2O 5,H 2O ,O 2
H 2N N H 2· H 2O
270℃ ,300-400m m H g
硫酸奎宁 溴试液 硫酸奎尼丁 氨试液
翠绿色
H+
蓝色
H+
紫红色
2、光谱特征（Ch.P）
精品课件
3、无机酸盐
盐酸环丙沙星（氯化物的鉴别） 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁（硫酸盐的鉴别反应）
三、特殊杂质检查 （一）硫酸奎宁中特殊杂质检查 1、酸度（控制酸性杂质） 2、氯仿-乙醇中不溶物 （控制醇中不溶性杂质和无机盐类） 3、其他金鸡纳碱（控制其他生物碱）
（3）分离பைடு நூலகம்统
异丙醇-丙酮（3∶2）
（4）点样量
样品液：10l
对照液：2
（5）结果判断 在供试品主斑点前方与硫酸肼
斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。 （6）限量计算
2×50 =0.02% 10×50 ×103
精品课件
TLC法（BP） 杂质对照品法+自身对照法
（1）样品溶液
异烟肼的丙酮-水（1 ∶1 ）溶液（100mg/ml）
二、鉴别试验
1、托烷类生物碱的一般鉴别试验
托烷类生物碱 发烟硝
2、氧化反应酸
蒸干
乙醇 残渣氢氧化
深紫色
钾
莨菪酸 硫酸 苦杏仁的臭味（苯甲醛）
应）
CONHNH 2
COONa
COONa
NaOH
加热至熔融
N
N Cl
NO 2 N
COONa
NO 2
NO 2
NO 2
醇制KOH
N CHOH
NO 2
NO 2
2. 酰肼基团的反应 （1）还原反应：
CONHNH 2 4e
N
COOH
+
2N
N
精品课件
（2）缩合反应：
与芳醛缩合形成腙，如香草醛、水杨 醛、二甲氨基苯甲醛
精品课件
第三节 托烷类药物
一、结构分析
1. 结构：本类药物多为莨菪烷衍生的氨 基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱。
CH2OH N CH3 OCOCH
.H2SO4.H2O
2
硫酸阿精托品课品件
O NCH3
2、性质
CH2OH OCOCH
,HBr,3H2O
氢溴酸东莨菪碱
（1）水解性（酯结构） （2）碱性（叔胺氮） （3）旋光性
精品课件
根据： C供 = △A供456 C对 △A对456
即可计算供试品中游离肼的含量
精品课件
（二）尼可杀米中有关杂质检查 TLC法（高低浓度对比法）
（三）硝苯地平中有关物质检查 HPLC法
精品课件
第二节 喹啉类药物
一、结构分析 1. 结构：本类药物均有喹啉环
CH3O
CH CH2
CH(OH) N
（6）限量计算
5×0.05 5×100
=0.05%
精品课件
2、比浊法（JP）
游离肼+水杨醛 连氮
水杨醛腙 +水杨醛
不溶于水（浑浊）
精品课件
3、差示分光光度法
游离肼
对二甲氨基苄叉
+ 对二甲氨基苯甲醛 异烟肼
λ456
Amax
游离肼 + 3% 丙酮
对二甲氨基苯甲醛连氮
A456
0
二甲基甲酮连氮
A456
0
（2）开环反应：适用于a，a’未取代， b， γ
a. 戊烯二醛反为应烷（基k或Ö n羧ig基反的应衍）生物。
CONHNH2
COONa
COOH
KMnO4
CNBr
或Br2
溴化氰
N
N
N
Br CN
COOH
COOH
2Ar-NH2
CHO CHOH
Ar N CH CH NH Ar
b. 2，4-二硝基氯苯反应（Vongerichten反
羰基缩合,氧化还原滴定或比 色测定；
（4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放
（5）UR
出NH(C精品2H课件5)2↑,可用于鉴别。
二、鉴别：
1. 母核反应： （1）与金属离子反应生成有色沉淀 a.异烟肼,尼可刹米+HgCl2 → 白色沉 淀↓
b.异烟肼+CuSO4 → 红棕色↓（Cu2O）
尼可刹米+CuSO4+硫氰精品课酸件 钾 → 草绿色絮
120-130℃
C H 3
4-甲基吡
氧化
C O O H
缩合 异烟酸
啶
杂质来源：原料引精入品课和件 降解产生
C O N H N H 2
异烟肼
致癌物质
1、TLC法（Ch.P） （法1）样品溶液
杂质对照品
异烟肼的水溶液（50mg/ml）
（2）对照溶液
硫酸肼加水制成每ml 0.20 mg
（相当于游离肼50ug）溶液