四环类抗生素ppt课件
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
CONH2
3
碳 核：
氢化并四苯（四环）
基本结构：
可变部分
H3C
CH3
N
7
6
5
4
OH
H
OH
10
11
12
1
O
OH O
OH O H2N
4
R HO R1 H
H3C CH3
R2 H N
H
OH
OH O
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱOH OH O
NH2 O
1四环素：C22H24N2O8；
R=R2=H, R1=CH3
2土霉素：C22H24N2O9；
第6章 四环类抗生素
Tetracycline Antibiotics
1
第一节概述
2
一、简介
定义： 一类具有并四苯结构的广谱抗生 素。
由放线菌产生的一类抗生素
（金霉素、土霉素、四环素、地美环素、 美他环素等）基本骨架为并四苯。
R4 R3 R2 R1 N H H OH
OH O OH O
OH
19
3.溶解度：pH<4， pH ＞8时，可得高浓度水 溶液，过剩的酸能防止水解。pH=4.5~7.2时 难溶于水。四环素的pI=5.4。
20
结晶
黄色结晶物质。 从水中可得到含有6分子结晶水的四环素，
从含有机水溶剂中可以得到3分子结晶水 的四环素。
13
三、 四环素类药理
1、抗菌谱
四环类早期主要用于治疗对耐青霉素菌引起的感 染有相当的疗效。本类抗生素，对各种G+细菌、除 铜绿色假单胞菌以外的G−细菌、螺旋体、支原体、 立克次氏体和衣原体都有很好的抗菌活性。目前绝 大多数大肠杆菌和痢疾杆菌，半数以上金黄色葡萄 球菌、肺炎球菌、链球菌等均呈现抗药性，因而主 要用于支原体、立克次氏体和衣原体感染症。
CONH2
10
构效关系
C11、C1位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。
5、6、7、8、9位的取代基为非活性必须基团，对其
改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性
质。
OH
N
7 8 9
66
5 5a
aH H
4 4 3 OH a OH
2
1 0
10 a
OH
1 11a
12a 1
1
1
O
O2H O
CONH2
4
OH
OH O
OH O
OH
O H2N
8
半合成四环素类抗生素的结构改造
C6-OH：是不稳定性的主要原因，并且不是必须 基团，利用土霉素去掉C6-OH，即多西环素,稳定 性增加，因此目前是四环素类药物中的首选药。
(Doxycycline)
多西环素的6位碳上无羟基， 可避免发生酸性消除反应 和碱性条件反应；并且由 于5位碳上存在羟基，可以 与4位的二甲氨基间形成氢 键，使4位在酸性条件下的 差向异构化反应难以发生。 故多西环素对酸、碱都比 较稳定。
D
C
B
A
11
二 、发现
1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素 1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素
Cl OH N OH
H H OH
CONH2 OH O OH O
OH OH N OH
H H OH
CONH2 OH O OH O
金霉素
土霉素
12
1953年发现将金霉素 Chlotetracycline脱去氯原子，可得到 四环素
随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生 产四环素Tetracycline
60年代~70年代，研究开发了半合成四环类：甲烯土霉素、强 力霉素和二甲胺四环素等。
Cl OH N OH
H H OH
CONH2 OH O OH O
OH N OH
H H OH
CONH2 OH O OH O
金霉素
四环素
OH
N
7 8
6 6 5a a
H
5
H
4 a
4 3 OH OH
9
2
10O1aH0
1 11a
12a 1
1
O1 O2H O
CONH2
7
土霉素：
(5α - OH-四环素）
H3C OH O
6
5
H
H N CH3 CH3
4
OH
OH O
OH O
OH
金霉素：
（7-Cl-四环素） Cl H3C OH
6
H
O H2N
N CH3 CH3
(Minocycline)
9
四环素类构效关系
结构中的四环是活性必须，A环中1-4位的取代 基是抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消 失，仅可在酰胺基上的氢进行前药修饰。
OH
N
7 8 9
66
5 5a
aH H
4 4 3 OH a OH
2
1 0
10 a
ODH
1 11a
12a 1
1
1
O
O2H O
CBA
16
四环素类药物的耐药性
影响抗菌作用的主要因素： ①药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌细胞膜（即第一道穿透屏 障）的难易； ②对酶（第二道屏障）的稳定性； ③对抗菌作用靶位（PBPS）的亲和性。
细菌的耐药方式： 细胞壁外膜渗透性的改变。 使抗生素失活：如钝化酶 使抗生素作用靶点改变：如PBPs结构改变，使药物对其不敏感。 细菌产生药泵 细菌产生核蛋白体保护蛋白
R=H, R1=CH3, R2=OH
3金霉素：C22H23ClN2O8; R=Cl, R1=CH3, R2=H
4去甲基金霉素：C21H21N2O8; R=Cl, R1=H,
R2=H
5
天然四环素类 结 构：
四环素
H3C 6
H3C
CH3
OH
N
4
OH OH
O
OH O
OH O H2N
6
四环素的命名
6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10， 12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1， 4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢2-并四苯甲酰胺
一、物理性质。
R4 R3 R2 R1 N OH
H H OH CONH2
OH O OH O
1.发色团：酮基和烯醇基共轭双键系统，决定颜色和紫外特征吸收： 265nm~350nm。黄色结晶粉末、味苦。
2.功能团：二甲胺基（pKa=9.5）,酚羟基（pKa=7.5），三羰基甲烷系 统（ pKa =3.3）
14
药物的抗菌活性为：米诺环素＞多西环素＞美他环 素＞地美环素＞四环素＞土霉素。
主要优点是：抗菌谱广、吸收好、副作用小、 价格低廉、不引起过敏反应。但又可能引 起严重的胃肠道反应和呕吐等。
15
2、作用机理：四环素类抗生素(Tetracyclines) 这类 抗生素可与敏感菌的70S核蛋白体中的30S亚基结合，从而抑 制其蛋白质合成。
17
3、副作用
四环素类抗生素的急性毒性很低，但副作用较多， 有胃肠道障碍、诱发机会感染和维生素缺乏、肝 障碍、粒状白细胞减少等。
另外，对胎儿有致畸作用，对幼儿可致骨发育障 碍和齿色素沉积，故孕妇和婴幼儿禁用。
含Ca、Mg、Al、Fe的食物降低其口服吸收率。
18
第二节 四环类抗生素理化性质
3
碳 核：
氢化并四苯（四环）
基本结构：
可变部分
H3C
CH3
N
7
6
5
4
OH
H
OH
10
11
12
1
O
OH O
OH O H2N
4
R HO R1 H
H3C CH3
R2 H N
H
OH
OH O
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱOH OH O
NH2 O
1四环素：C22H24N2O8；
R=R2=H, R1=CH3
2土霉素：C22H24N2O9；
第6章 四环类抗生素
Tetracycline Antibiotics
1
第一节概述
2
一、简介
定义： 一类具有并四苯结构的广谱抗生 素。
由放线菌产生的一类抗生素
（金霉素、土霉素、四环素、地美环素、 美他环素等）基本骨架为并四苯。
R4 R3 R2 R1 N H H OH
OH O OH O
OH
19
3.溶解度：pH<4， pH ＞8时，可得高浓度水 溶液，过剩的酸能防止水解。pH=4.5~7.2时 难溶于水。四环素的pI=5.4。
20
结晶
黄色结晶物质。 从水中可得到含有6分子结晶水的四环素，
从含有机水溶剂中可以得到3分子结晶水 的四环素。
13
三、 四环素类药理
1、抗菌谱
四环类早期主要用于治疗对耐青霉素菌引起的感 染有相当的疗效。本类抗生素，对各种G+细菌、除 铜绿色假单胞菌以外的G−细菌、螺旋体、支原体、 立克次氏体和衣原体都有很好的抗菌活性。目前绝 大多数大肠杆菌和痢疾杆菌，半数以上金黄色葡萄 球菌、肺炎球菌、链球菌等均呈现抗药性，因而主 要用于支原体、立克次氏体和衣原体感染症。
CONH2
10
构效关系
C11、C1位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。
5、6、7、8、9位的取代基为非活性必须基团，对其
改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性
质。
OH
N
7 8 9
66
5 5a
aH H
4 4 3 OH a OH
2
1 0
10 a
OH
1 11a
12a 1
1
1
O
O2H O
CONH2
4
OH
OH O
OH O
OH
O H2N
8
半合成四环素类抗生素的结构改造
C6-OH：是不稳定性的主要原因，并且不是必须 基团，利用土霉素去掉C6-OH，即多西环素,稳定 性增加，因此目前是四环素类药物中的首选药。
(Doxycycline)
多西环素的6位碳上无羟基， 可避免发生酸性消除反应 和碱性条件反应；并且由 于5位碳上存在羟基，可以 与4位的二甲氨基间形成氢 键，使4位在酸性条件下的 差向异构化反应难以发生。 故多西环素对酸、碱都比 较稳定。
D
C
B
A
11
二 、发现
1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素 1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素
Cl OH N OH
H H OH
CONH2 OH O OH O
OH OH N OH
H H OH
CONH2 OH O OH O
金霉素
土霉素
12
1953年发现将金霉素 Chlotetracycline脱去氯原子，可得到 四环素
随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生 产四环素Tetracycline
60年代~70年代，研究开发了半合成四环类：甲烯土霉素、强 力霉素和二甲胺四环素等。
Cl OH N OH
H H OH
CONH2 OH O OH O
OH N OH
H H OH
CONH2 OH O OH O
金霉素
四环素
OH
N
7 8
6 6 5a a
H
5
H
4 a
4 3 OH OH
9
2
10O1aH0
1 11a
12a 1
1
O1 O2H O
CONH2
7
土霉素：
(5α - OH-四环素）
H3C OH O
6
5
H
H N CH3 CH3
4
OH
OH O
OH O
OH
金霉素：
（7-Cl-四环素） Cl H3C OH
6
H
O H2N
N CH3 CH3
(Minocycline)
9
四环素类构效关系
结构中的四环是活性必须，A环中1-4位的取代 基是抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消 失，仅可在酰胺基上的氢进行前药修饰。
OH
N
7 8 9
66
5 5a
aH H
4 4 3 OH a OH
2
1 0
10 a
ODH
1 11a
12a 1
1
1
O
O2H O
CBA
16
四环素类药物的耐药性
影响抗菌作用的主要因素： ①药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌细胞膜（即第一道穿透屏 障）的难易； ②对酶（第二道屏障）的稳定性； ③对抗菌作用靶位（PBPS）的亲和性。
细菌的耐药方式： 细胞壁外膜渗透性的改变。 使抗生素失活：如钝化酶 使抗生素作用靶点改变：如PBPs结构改变，使药物对其不敏感。 细菌产生药泵 细菌产生核蛋白体保护蛋白
R=H, R1=CH3, R2=OH
3金霉素：C22H23ClN2O8; R=Cl, R1=CH3, R2=H
4去甲基金霉素：C21H21N2O8; R=Cl, R1=H,
R2=H
5
天然四环素类 结 构：
四环素
H3C 6
H3C
CH3
OH
N
4
OH OH
O
OH O
OH O H2N
6
四环素的命名
6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10， 12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1， 4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢2-并四苯甲酰胺
一、物理性质。
R4 R3 R2 R1 N OH
H H OH CONH2
OH O OH O
1.发色团：酮基和烯醇基共轭双键系统，决定颜色和紫外特征吸收： 265nm~350nm。黄色结晶粉末、味苦。
2.功能团：二甲胺基（pKa=9.5）,酚羟基（pKa=7.5），三羰基甲烷系 统（ pKa =3.3）
14
药物的抗菌活性为：米诺环素＞多西环素＞美他环 素＞地美环素＞四环素＞土霉素。
主要优点是：抗菌谱广、吸收好、副作用小、 价格低廉、不引起过敏反应。但又可能引 起严重的胃肠道反应和呕吐等。
15
2、作用机理：四环素类抗生素(Tetracyclines) 这类 抗生素可与敏感菌的70S核蛋白体中的30S亚基结合，从而抑 制其蛋白质合成。
17
3、副作用
四环素类抗生素的急性毒性很低，但副作用较多， 有胃肠道障碍、诱发机会感染和维生素缺乏、肝 障碍、粒状白细胞减少等。
另外，对胎儿有致畸作用，对幼儿可致骨发育障 碍和齿色素沉积，故孕妇和婴幼儿禁用。
含Ca、Mg、Al、Fe的食物降低其口服吸收率。
18
第二节 四环类抗生素理化性质