抗真菌药物在儿科的临床应用
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21氟胞嘧啶 (52氟胞嘧啶 , 52flurocytosine, 52Fc) (嘧啶类 抗真菌药 ) :适用于敏感的新型隐球菌 、念珠菌属所致的全身 性感染 。该药单独应用时易引起真菌耐药 ,通常与两性霉素 B 联合应用 。由于氟胞嘧啶的肝 、肾毒性大 ,并可引起白细 胞和血小板减少 ,骨髓抑制 ,以及神经精神异常 ,故不推荐儿 科患者应用本药 。
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中华儿科杂志 2005年 9月第 43卷第 9期 Chin J Pediatr, Sep tember 2005, Vol 43, No. 9
·讲座 ·
抗真菌药物在儿科的临床应用
董宗祈
在儿科 ,深部真菌感染 、尤其是免疫功能低下患儿的机 会性真菌感染的患病率不断上升 ,使真菌病的治疗面临严峻 挑战 。众所周知的念珠菌属是常见院内感染致病菌 ,曲霉菌 属既见于院内感染亦见于社区感染 ,此外 ,尚有隐球菌病等 。 以往的药物治疗都不够理想 。近年来 ,不少新的抗真菌药物 相继问世 ,给真菌病治疗带来转机 ,但在儿科的临床应用方 面经验不多 ,远不如其他抗生素使用经验丰富 。特别是某些 抗真菌药尚缺少儿科用药的规范剂量 ,对患儿也未全面观察 毒副反应 。为了进一步规避风险 ,深入了解抗真菌药物的作 用特点 ,做到及时合理的治疗 ,恰当客观评价抗真菌药物在 儿科的应用和疗效 ,已成为临床用药的研究热点 。
二 、抗真菌药物的耐药问题 体外药敏试验的目的是帮助预测临床抗菌治疗的疗效 , 美国国家临床实验室标准化委员会 (NCCLS) 的 M 227A 方 案 ,已在全球多个实验室广泛应用 ,在对酵母菌进行抗真菌 药物体外敏感试验方案上已经取得很好的一致性和稳定性 结果 。但有关药敏试验与临床疗效之间的一致性 ,还有待进 一步研究 。浓度梯度 ( Etest)法是近年来在 NCCLS方法基础 上开发出的一种比较简便 、省时 、省力的抗真菌药敏试验新 方法 ,已被国内一些单位所采用 。NCCLS开发的标准化念 珠菌药敏试验并解释其耐药性 ,目前仅用于氟康唑 、伊曲康 唑和氟胞嘧啶 3 种药物的评价 。氟康唑的最低抑菌浓度 (M IC) < 8 mg/L为敏感点 ( S) , 16～32 mg/L 为依赖剂量的 敏感范围 ( S2DD ) , > 64 mg/L为耐药点 ( R ) 。M IC落在敏感 范围表明需要使用比常规更高的剂量 ,如氟康唑 < 12 mg/ ( kg·d) 。伊曲康唑的 M IC为 > 0. 125 mg/L ( S) ,其依赖剂 量的敏感范围为 0. 25～0. 50 mg /L , R为 > 1 mg /L。 20世纪 90年代早期引入氟康唑治疗念珠菌感染 ,很快 出现了耐药菌株 。原发性耐吡咯类抗真菌药的菌株也已出 现 ,但不多见 。真菌对吡咯类药物耐药的结果取决于致病真 菌与宿主免疫功能的相互作用 ,经抗真菌治疗后 ,敏感真菌 被消除 , 而 不 敏 感 菌 群 却 因 此 得 以 繁 殖 , 其 治 疗 也 更 困 难 [ 10 ] 。
伏立康唑 [4, 6 ] :是一种新合成的三唑类药物 ,为第二代 合成的氟康唑衍生物 。吸收迅速 ,体内分布广 ,组织浓度 > 血浓度 ,不能经透析清除 。大量实验研究和体外实验表明 , 伏立康唑比目前的抗真菌药具有更广的抗菌谱和更强的功 效 (M IC < 1μg /m l) 。用于念珠菌属 ,无论是对氟康唑敏感 的还是耐药的菌株 ,均具有优于其他抗真菌药的抗菌活性 , 仅对克柔念珠菌等少数菌株作用不明显 。其抗新型隐球菌 的活性比氟康唑高 16 倍 ,与酮康唑相似 ,比伊曲康唑高 2 倍 。伏立康唑与氟康唑 、伊曲康唑 、两性霉素 B对 19个真菌 菌种作用的体外研究显示 ,伊曲康唑对曲霉菌 、大多数丝状 菌和酵母菌具有一定的抗菌优势 ,特别是对两性霉素 B耐药 的土霉菌无耐药性 ,具有潜在的临床应用价值 ,但对部分红 酵母 、茄病镰刀菌 、申克孢子丝菌和宛氏拟青霉菌作用欠佳 。 目前 ,伏立康唑临床主要用于抑制和杀死隐球菌属 、曲菌属 及念珠菌属 ,尤其是用于对氟康唑无效的念珠菌感染 、对伊 曲康唑和两性霉素 B无效的曲霉菌感染和对两性霉素 B 耐 药的土霉菌感染等 ,为临床治疗真菌病提供了一种新的有效 药物 。目前 ,该药物已被许多国家应用于临床 ,并取得了满 意的疗效 。不良反应中有视觉异常 12% ;肝功异常 1312% ; 皮疹 1814% ,以及发热 、头痛 、幻觉 、恶心 、呕吐 、腹痛等 。肾 功减退者不宜用注射剂 ,可口服 ;严重肝功减退者应减量 。
一 、深部真菌病的治疗药物 、作用机制和药动学参数 [123 ] 大多数的抗真菌药物因毒性大而主要用于浅表真菌感 染 ,用于深部真菌感染的药物非常有限 ,治疗条件性真菌感 染 (opportunitic fungal infections)用三唑类抗真菌药可有更好 的疗效 。目前氟康唑已广泛用于治疗念珠菌病和隐球菌病 , 而伊曲康唑更多用于治疗曲霉菌病 。此外 ,尚有新的具有抗 真菌活性的咪唑类药物 ,已进入早期临床试验阶段 。以下是 可能用于儿科抗深部真菌病的药物 (表 1) 。 11两性霉素 B含脂制剂 (多烯类抗真菌药 ) :为了改造 两性霉素 B的剂型以减轻其毒性 ,近年来已有 3种不同脂质 体剂型的两性霉素 B供临床使用 : (1)两性霉素 B 脂质体剂 型 (AmB isome) ,是用脂质体将两性霉素 B包裹而成 ,在欧洲 已使用多年 ,即将在美国上市 。 ( 2)两性霉素 B 脂质体复合 物 (ABLC) ,商品名 Abelcet,是在两性霉素 B 的分子上接上 了脂类侧链 ,近年来已在美国应用 。 ( 3)两性霉素 B 胶样分 散 (ABCD ) ,商品名为 Amphocil或 Amphotec,是用硫酸胆固 醇与等量的两性霉素 B混合包裹而成的胶质分散体 ,它是由 一些片状结构的脂质与两性霉素 B结合在一起而成 ,现正在 欧洲和美国应用 。该含脂制剂主要用于儿科侵袭性真菌感 染的治疗 ,包括隐球菌病 、北美芽生菌病 、播散性念珠菌病 、 球孢子菌病 、组织胞浆菌病 ,由毛霉属 、根霉属 、犁头霉属 、内 孢霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉病 ,由申克孢子丝菌引起的 孢子丝菌病 ,曲霉所致的曲霉病 、暗色真菌病等 。两性霉素 B尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物 。也可用于 疑为真菌感染及粒细胞缺乏并伴有发热患者的经验治疗 。 上述制剂均能减轻两性霉素 B 的毒性 [2, 3 ] ,尤其是肾脏 毒性明显减少 ,与输液有关的毒性反应如发热 、寒战 、恶心仍 有发 生 。脂 质 体 两 性 霉 素 B 剂 型 常 用 剂 量 为 3 ～5 mg /
作者单位 : 430016 武汉市儿童医院内科
( kg·d) ,甚至可增加到 7 mg/ ( kg·d) ,而副反应较轻 。临 床发现有肝酶升高 、嗜睡 、呼吸困难和低钾血症等副反应发 生率低于 5%。脂质体剂型两性霉素 B 虽已批准用于临床 , 毒性减轻 ,但尚缺乏与传统两性霉素 B 临床疗效比较的资 料 ,故应客观评价该药在治疗儿科严重真菌感染的疗效与毒 副反应 。
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m l/m in的患者 [5 ] 。伊曲康唑 (和酮康唑 )为 CYP3A4的强抑 制药 ,也是 CYP3A4的底物 ,能使 CYP3A4 的底物如特非那 定 、阿司米唑 、西沙必利的血药浓度升高 ,显著延长 Q 2T间 期 ,部分敏感的患者最终发生尖端扭转型室性心动过速而死 亡 ;该品还可导致因服用抗焦虑药物咪达唑仑 、三唑仑等而 发生过度镇静 ;引起服用环孢素和他克莫司的患者发生氮质 血症 ;使同时服用甲泼尼龙者发生肾上腺功能抑制 ;使同时 服用苯妥英钠 、喹尼丁者发生中毒 ;使同时服用华法林者发 生出血 ;使一些服用钙通道阻滞药者发生心律加快 、血管扩 张以及血压过度降低等 。
© 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
中华儿科杂志 2005年 9月第 43卷第 9期 Chin J Pediatr, Sep tember 2005, Vol 43, No. 9
氟康唑 :适用于播散性念珠菌病 ,包括血流感染 、腹膜 炎 、肺炎 、尿路感染 ;脑膜以外的隐球菌病 ;球孢子菌病 ;芽生 菌病和组织胞浆菌病 。氟康唑不推荐用于 6个月以下婴儿 , 除非用药利大于弊 。氟康唑对 CYP3A4的抑制作用较弱 ,当 每日用量 > 800 mg时才可能发生抑制作用 ,所以对临床意 义不大 。氟康唑与 CYP2C9底物如苯妥英钠 、华法林合用会 发生显著的相互作用 ,故不可与上述药物合用 。本品体内抗 真菌活性比酮康唑强 5 ～20 倍 。可供口服或注射 。脑脊液 中浓度为血浓度 60%。而伊曲康唑对 CYP2C9无抑制作用 , 必要时可用伊曲康唑替代 。
4. 丙烯胺类抗真菌药 :特比奈芬 ( terbinafine) :对皮肤癣 菌有杀菌作用 ,对念珠菌有抑菌作用 。主要用于浅部真菌 病 。为预防 浅 部 念 珠 菌 病 发 展 为 深 部 念 珠 菌 病 , 可 考 虑 使用 。
5. 棘 白 菌 素 类 ( echinocandins ) : 有 ( 1 ) 甲 帕 霉 素 (mepartricin2sodium ) ; wenku.baidu.com 2 )卡泊芬净 ( caspofungin) ; ( 3)米卡 芬净 (m icafungin) :这类药物对多种念珠菌 、曲霉菌及卡氏肺 囊虫有效 。对新性隐球菌无效 。这类药物以及新开发的一
伊曲康唑注射剂 :用于治疗芽生菌病 、组织孢桨菌病 ,以 及不耐受两性霉素 B脂质体或经其治疗无效的曲霉病 。伊 曲康唑不论注射与口服 ,尿液或脑脊液中均无原形药物 ,故 本药不宜用于治疗尿路和中枢神经系统感染 。同样不推荐 用于 6个月以下婴儿 ,除非指征明确 ,经权衡利弊后方可应 用 。本药有肝毒性 ,可致肝酶升高 ,偶致肝功能衰竭 ,故应监 测肝功能 ,一旦发现异常须立即停药 。本药中的赋形剂主要 经 肾 排 泄 ,因 此 不 可 用 于 肾 功 能 减 退 、肌 酐 清 除 率 < 3 0
些药物尚处于实验和临床前研究阶段 。 抗真菌药物的作用机制 [729 ] :大致可分为 3类 : ( 1)作用
于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物 ,本品与敏感真菌细 胞膜上的甾醇结合 ,增加细胞膜的通透性 ,导致细胞内钾离 子 、核苷酸等重要物质外漏 ,从而破坏了真菌细胞的正常代 谢而产生抗菌作用 ,包括两性霉素 B 及其脂质体 、咪唑类和 三唑类抗真菌药 ,唑类药物主要通过抑制 14a2甾醇 2去甲基 酶的活性而抑制甾醇的合成 ;此外 ,特比奈芬能抑制角鲨环 化酶使真菌细胞内的鲨烯聚集 ,进而抑制麦角固醇的合成 , 而干扰真菌细胞膜的功能和细胞壁的合成 ,达到抑制真菌的 作用 。 (2)作用于真菌细胞壁的抗真菌药物 ,如棘白菌素类 药物 ,它主要抑制真菌细胞壁的生物合成 ,通过抑制真菌葡 聚糖 1, 32β2D 2合成酶达到抗真菌的效果 。 ( 3)作用于真菌 细胞核酸合成的抗真菌药物 ,即氟胞嘧啶 ,其作用机制是药 物进入真菌细胞内 ,在胞嘧啶脱氨酶或鸟苷磷酸核糖转移酶 的作用下 ,转换为尿嘧啶 ,从而抑制真菌 RNA、DNA 及蛋白 的合成 。
31吡咯类抗真菌药中有咪唑类 ( im idazoles)和三唑类 ( trizoles)两类 : 咪唑类有 : ( 1)克霉唑 ( clotrimazole) ; ( 2 )咪 康唑 (m iconazole) ; ( 3)益康唑 ( enconazole) ,上述 3 药因口 服吸 收 差 , 不 良 反 应 多 , 主 要 用 于 局 部 ; ( 4 ) 酮 康 唑 ( ketoconazole) ,本品能渗入真菌细胞壁的壳质 ,增加细胞膜 的通透性 ,故具有杀菌作用 。可口服或用于局部 ,有患者发 生较严重肝功能损害 ,影响其使用 。三唑类有 : ( 1 )氟康唑 ( fluconazole) ; (2 ) 伊 曲 康 唑 ( itraconazole ) ; ( 3 ) 伏 立 康 唑 ( voriconazole) ; ( 4 ) 泼 康 唑 ( posaconazole ) ; ( 5 ) 拉 伏 康 唑 ( ravuconazole) 。后 3药属新三唑类 ,有较好的抗耐氟康唑 、 伊曲康唑真菌的作用 [4 ] 。
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抗真菌药物在儿科的临床应用
董宗祈
在儿科 ,深部真菌感染 、尤其是免疫功能低下患儿的机 会性真菌感染的患病率不断上升 ,使真菌病的治疗面临严峻 挑战 。众所周知的念珠菌属是常见院内感染致病菌 ,曲霉菌 属既见于院内感染亦见于社区感染 ,此外 ,尚有隐球菌病等 。 以往的药物治疗都不够理想 。近年来 ,不少新的抗真菌药物 相继问世 ,给真菌病治疗带来转机 ,但在儿科的临床应用方 面经验不多 ,远不如其他抗生素使用经验丰富 。特别是某些 抗真菌药尚缺少儿科用药的规范剂量 ,对患儿也未全面观察 毒副反应 。为了进一步规避风险 ,深入了解抗真菌药物的作 用特点 ,做到及时合理的治疗 ,恰当客观评价抗真菌药物在 儿科的应用和疗效 ,已成为临床用药的研究热点 。
二 、抗真菌药物的耐药问题 体外药敏试验的目的是帮助预测临床抗菌治疗的疗效 , 美国国家临床实验室标准化委员会 (NCCLS) 的 M 227A 方 案 ,已在全球多个实验室广泛应用 ,在对酵母菌进行抗真菌 药物体外敏感试验方案上已经取得很好的一致性和稳定性 结果 。但有关药敏试验与临床疗效之间的一致性 ,还有待进 一步研究 。浓度梯度 ( Etest)法是近年来在 NCCLS方法基础 上开发出的一种比较简便 、省时 、省力的抗真菌药敏试验新 方法 ,已被国内一些单位所采用 。NCCLS开发的标准化念 珠菌药敏试验并解释其耐药性 ,目前仅用于氟康唑 、伊曲康 唑和氟胞嘧啶 3 种药物的评价 。氟康唑的最低抑菌浓度 (M IC) < 8 mg/L为敏感点 ( S) , 16～32 mg/L 为依赖剂量的 敏感范围 ( S2DD ) , > 64 mg/L为耐药点 ( R ) 。M IC落在敏感 范围表明需要使用比常规更高的剂量 ,如氟康唑 < 12 mg/ ( kg·d) 。伊曲康唑的 M IC为 > 0. 125 mg/L ( S) ,其依赖剂 量的敏感范围为 0. 25～0. 50 mg /L , R为 > 1 mg /L。 20世纪 90年代早期引入氟康唑治疗念珠菌感染 ,很快 出现了耐药菌株 。原发性耐吡咯类抗真菌药的菌株也已出 现 ,但不多见 。真菌对吡咯类药物耐药的结果取决于致病真 菌与宿主免疫功能的相互作用 ,经抗真菌治疗后 ,敏感真菌 被消除 , 而 不 敏 感 菌 群 却 因 此 得 以 繁 殖 , 其 治 疗 也 更 困 难 [ 10 ] 。
伏立康唑 [4, 6 ] :是一种新合成的三唑类药物 ,为第二代 合成的氟康唑衍生物 。吸收迅速 ,体内分布广 ,组织浓度 > 血浓度 ,不能经透析清除 。大量实验研究和体外实验表明 , 伏立康唑比目前的抗真菌药具有更广的抗菌谱和更强的功 效 (M IC < 1μg /m l) 。用于念珠菌属 ,无论是对氟康唑敏感 的还是耐药的菌株 ,均具有优于其他抗真菌药的抗菌活性 , 仅对克柔念珠菌等少数菌株作用不明显 。其抗新型隐球菌 的活性比氟康唑高 16 倍 ,与酮康唑相似 ,比伊曲康唑高 2 倍 。伏立康唑与氟康唑 、伊曲康唑 、两性霉素 B对 19个真菌 菌种作用的体外研究显示 ,伊曲康唑对曲霉菌 、大多数丝状 菌和酵母菌具有一定的抗菌优势 ,特别是对两性霉素 B耐药 的土霉菌无耐药性 ,具有潜在的临床应用价值 ,但对部分红 酵母 、茄病镰刀菌 、申克孢子丝菌和宛氏拟青霉菌作用欠佳 。 目前 ,伏立康唑临床主要用于抑制和杀死隐球菌属 、曲菌属 及念珠菌属 ,尤其是用于对氟康唑无效的念珠菌感染 、对伊 曲康唑和两性霉素 B无效的曲霉菌感染和对两性霉素 B 耐 药的土霉菌感染等 ,为临床治疗真菌病提供了一种新的有效 药物 。目前 ,该药物已被许多国家应用于临床 ,并取得了满 意的疗效 。不良反应中有视觉异常 12% ;肝功异常 1312% ; 皮疹 1814% ,以及发热 、头痛 、幻觉 、恶心 、呕吐 、腹痛等 。肾 功减退者不宜用注射剂 ,可口服 ;严重肝功减退者应减量 。
一 、深部真菌病的治疗药物 、作用机制和药动学参数 [123 ] 大多数的抗真菌药物因毒性大而主要用于浅表真菌感 染 ,用于深部真菌感染的药物非常有限 ,治疗条件性真菌感 染 (opportunitic fungal infections)用三唑类抗真菌药可有更好 的疗效 。目前氟康唑已广泛用于治疗念珠菌病和隐球菌病 , 而伊曲康唑更多用于治疗曲霉菌病 。此外 ,尚有新的具有抗 真菌活性的咪唑类药物 ,已进入早期临床试验阶段 。以下是 可能用于儿科抗深部真菌病的药物 (表 1) 。 11两性霉素 B含脂制剂 (多烯类抗真菌药 ) :为了改造 两性霉素 B的剂型以减轻其毒性 ,近年来已有 3种不同脂质 体剂型的两性霉素 B供临床使用 : (1)两性霉素 B 脂质体剂 型 (AmB isome) ,是用脂质体将两性霉素 B包裹而成 ,在欧洲 已使用多年 ,即将在美国上市 。 ( 2)两性霉素 B 脂质体复合 物 (ABLC) ,商品名 Abelcet,是在两性霉素 B 的分子上接上 了脂类侧链 ,近年来已在美国应用 。 ( 3)两性霉素 B 胶样分 散 (ABCD ) ,商品名为 Amphocil或 Amphotec,是用硫酸胆固 醇与等量的两性霉素 B混合包裹而成的胶质分散体 ,它是由 一些片状结构的脂质与两性霉素 B结合在一起而成 ,现正在 欧洲和美国应用 。该含脂制剂主要用于儿科侵袭性真菌感 染的治疗 ,包括隐球菌病 、北美芽生菌病 、播散性念珠菌病 、 球孢子菌病 、组织胞浆菌病 ,由毛霉属 、根霉属 、犁头霉属 、内 孢霉属和蛙粪霉属等所致的毛霉病 ,由申克孢子丝菌引起的 孢子丝菌病 ,曲霉所致的曲霉病 、暗色真菌病等 。两性霉素 B尚可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物 。也可用于 疑为真菌感染及粒细胞缺乏并伴有发热患者的经验治疗 。 上述制剂均能减轻两性霉素 B 的毒性 [2, 3 ] ,尤其是肾脏 毒性明显减少 ,与输液有关的毒性反应如发热 、寒战 、恶心仍 有发 生 。脂 质 体 两 性 霉 素 B 剂 型 常 用 剂 量 为 3 ～5 mg /
作者单位 : 430016 武汉市儿童医院内科
( kg·d) ,甚至可增加到 7 mg/ ( kg·d) ,而副反应较轻 。临 床发现有肝酶升高 、嗜睡 、呼吸困难和低钾血症等副反应发 生率低于 5%。脂质体剂型两性霉素 B 虽已批准用于临床 , 毒性减轻 ,但尚缺乏与传统两性霉素 B 临床疗效比较的资 料 ,故应客观评价该药在治疗儿科严重真菌感染的疗效与毒 副反应 。
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m l/m in的患者 [5 ] 。伊曲康唑 (和酮康唑 )为 CYP3A4的强抑 制药 ,也是 CYP3A4的底物 ,能使 CYP3A4 的底物如特非那 定 、阿司米唑 、西沙必利的血药浓度升高 ,显著延长 Q 2T间 期 ,部分敏感的患者最终发生尖端扭转型室性心动过速而死 亡 ;该品还可导致因服用抗焦虑药物咪达唑仑 、三唑仑等而 发生过度镇静 ;引起服用环孢素和他克莫司的患者发生氮质 血症 ;使同时服用甲泼尼龙者发生肾上腺功能抑制 ;使同时 服用苯妥英钠 、喹尼丁者发生中毒 ;使同时服用华法林者发 生出血 ;使一些服用钙通道阻滞药者发生心律加快 、血管扩 张以及血压过度降低等 。
© 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net
中华儿科杂志 2005年 9月第 43卷第 9期 Chin J Pediatr, Sep tember 2005, Vol 43, No. 9
氟康唑 :适用于播散性念珠菌病 ,包括血流感染 、腹膜 炎 、肺炎 、尿路感染 ;脑膜以外的隐球菌病 ;球孢子菌病 ;芽生 菌病和组织胞浆菌病 。氟康唑不推荐用于 6个月以下婴儿 , 除非用药利大于弊 。氟康唑对 CYP3A4的抑制作用较弱 ,当 每日用量 > 800 mg时才可能发生抑制作用 ,所以对临床意 义不大 。氟康唑与 CYP2C9底物如苯妥英钠 、华法林合用会 发生显著的相互作用 ,故不可与上述药物合用 。本品体内抗 真菌活性比酮康唑强 5 ～20 倍 。可供口服或注射 。脑脊液 中浓度为血浓度 60%。而伊曲康唑对 CYP2C9无抑制作用 , 必要时可用伊曲康唑替代 。
4. 丙烯胺类抗真菌药 :特比奈芬 ( terbinafine) :对皮肤癣 菌有杀菌作用 ,对念珠菌有抑菌作用 。主要用于浅部真菌 病 。为预防 浅 部 念 珠 菌 病 发 展 为 深 部 念 珠 菌 病 , 可 考 虑 使用 。
5. 棘 白 菌 素 类 ( echinocandins ) : 有 ( 1 ) 甲 帕 霉 素 (mepartricin2sodium ) ; wenku.baidu.com 2 )卡泊芬净 ( caspofungin) ; ( 3)米卡 芬净 (m icafungin) :这类药物对多种念珠菌 、曲霉菌及卡氏肺 囊虫有效 。对新性隐球菌无效 。这类药物以及新开发的一
伊曲康唑注射剂 :用于治疗芽生菌病 、组织孢桨菌病 ,以 及不耐受两性霉素 B脂质体或经其治疗无效的曲霉病 。伊 曲康唑不论注射与口服 ,尿液或脑脊液中均无原形药物 ,故 本药不宜用于治疗尿路和中枢神经系统感染 。同样不推荐 用于 6个月以下婴儿 ,除非指征明确 ,经权衡利弊后方可应 用 。本药有肝毒性 ,可致肝酶升高 ,偶致肝功能衰竭 ,故应监 测肝功能 ,一旦发现异常须立即停药 。本药中的赋形剂主要 经 肾 排 泄 ,因 此 不 可 用 于 肾 功 能 减 退 、肌 酐 清 除 率 < 3 0
些药物尚处于实验和临床前研究阶段 。 抗真菌药物的作用机制 [729 ] :大致可分为 3类 : ( 1)作用
于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物 ,本品与敏感真菌细 胞膜上的甾醇结合 ,增加细胞膜的通透性 ,导致细胞内钾离 子 、核苷酸等重要物质外漏 ,从而破坏了真菌细胞的正常代 谢而产生抗菌作用 ,包括两性霉素 B 及其脂质体 、咪唑类和 三唑类抗真菌药 ,唑类药物主要通过抑制 14a2甾醇 2去甲基 酶的活性而抑制甾醇的合成 ;此外 ,特比奈芬能抑制角鲨环 化酶使真菌细胞内的鲨烯聚集 ,进而抑制麦角固醇的合成 , 而干扰真菌细胞膜的功能和细胞壁的合成 ,达到抑制真菌的 作用 。 (2)作用于真菌细胞壁的抗真菌药物 ,如棘白菌素类 药物 ,它主要抑制真菌细胞壁的生物合成 ,通过抑制真菌葡 聚糖 1, 32β2D 2合成酶达到抗真菌的效果 。 ( 3)作用于真菌 细胞核酸合成的抗真菌药物 ,即氟胞嘧啶 ,其作用机制是药 物进入真菌细胞内 ,在胞嘧啶脱氨酶或鸟苷磷酸核糖转移酶 的作用下 ,转换为尿嘧啶 ,从而抑制真菌 RNA、DNA 及蛋白 的合成 。
31吡咯类抗真菌药中有咪唑类 ( im idazoles)和三唑类 ( trizoles)两类 : 咪唑类有 : ( 1)克霉唑 ( clotrimazole) ; ( 2 )咪 康唑 (m iconazole) ; ( 3)益康唑 ( enconazole) ,上述 3 药因口 服吸 收 差 , 不 良 反 应 多 , 主 要 用 于 局 部 ; ( 4 ) 酮 康 唑 ( ketoconazole) ,本品能渗入真菌细胞壁的壳质 ,增加细胞膜 的通透性 ,故具有杀菌作用 。可口服或用于局部 ,有患者发 生较严重肝功能损害 ,影响其使用 。三唑类有 : ( 1 )氟康唑 ( fluconazole) ; (2 ) 伊 曲 康 唑 ( itraconazole ) ; ( 3 ) 伏 立 康 唑 ( voriconazole) ; ( 4 ) 泼 康 唑 ( posaconazole ) ; ( 5 ) 拉 伏 康 唑 ( ravuconazole) 。后 3药属新三唑类 ,有较好的抗耐氟康唑 、 伊曲康唑真菌的作用 [4 ] 。