拉帕替尼在HER2阳性转移性乳腺癌临床应用与管理

1.Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792; 2. Marty M et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274; 3. Geyer C et al. N Engl J Med 2006; 355:2733-43; 4. Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109-19; 5. Verma et al. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367:1783-1791. Erratum in: N Engl J Med. 2013 ;368:2442; 6.Gradishar. Ann Oncol. 2013;24:2492-2500; 7. Perez EA& Spano JP. Cancer. 2012;118:3014-3025
安慰剂 + 紫杉醇 80mg/m2 IV d1,8,15,q28d
(n=222)
R
149例(67%)患者PD后接受L+P治疗
拉帕替尼 1500mg PO qd + 紫杉醇 80mg/m2 IV d1,8,15,q28d
(n=222)
• 主要终点：总生存期(OS)
• 次要研究终点：无进展生存期(PFS)、总缓解率(ORR)、临床获益率 (CBR)、安全性
主要内容
➢ 拉帕替尼作用机制 ➢ 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 ➢ 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用 ➢ 拉帕替尼不良反应的管理
EGF104535：HER2过表达的MBC患者应用拉帕替尼 联合紫杉醇对比紫杉醇和安慰剂的随机试验
• 研究背景
– 既往研究证实，曲妥珠单抗和拉帕替尼采用单药方案、与化疗和激素的联 合方案，以及相互联合方案时均具有临床活性。
Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16)
EGF104535：研究设计
• 随机、双盲、III期临床研究 N=444
• HER2+ MBC(IV) • 既往未接受MBC治疗 • 新辅助/辅助：使用曲妥珠
单抗和/或紫杉类≥12个月
• ECOG PS 0/1 • 可测量病灶 RECIST v1.0 • LVEF正常 • 足够的器官功能 • 无CNS转移史/临床实证
– 紫杉醇联合拉帕替尼进行一线治疗的疗效及安全性尚不完全明晰，但在一 项单组临床II期研究中，患者取得了77%的总缓解率，中位缓解时间为39.7 周，且毒性可控。
– 本研究旨在考察与安慰剂联合紫杉醇方案相比，拉帕替尼联合紫杉醇方案 是否可改善患者OS。
• 病例入选
– 2006年1月-2009年12月，共计444例（中国大陆296、中国香港12、泰国 59、俄罗斯21、巴基斯坦17、秘鲁18、巴西20和乌克兰1）
抗HER2靶向药物陆续研发上市
第一个HER2靶向治疗单 克隆抗体 (曲妥珠单抗)1,2
第一个HER2二聚体抑制剂 (帕妥珠单抗)4
药物正在研究中(II/III 期)6,7
1998
2006-2007
2012-2013
2014-
第一个酪氨酸激酶抑制剂 (拉帕替尼)3
第一个抗体-药物耦联物 (T-DM1)5
拉帕替尼在HER2阳性转移性乳腺癌的 临床应用与管理
亿腾医药（中国）有限公司 医学部 刘伟星
主要内容
➢ 拉帕替尼作用机制 ➢ 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 ➢ 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用
主要内容
➢ 拉帕替尼作用机制 ➢ 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 ➢ 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用
Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16)
EGF104535：基线特征
拉帕替尼+紫杉醇 (n=222)
中位年龄，范围
50.0(25-74)
绝经后状态，%
138(62%)
中位初诊时间，月
25.7
既往抗癌治疗
任何
171(77%)
化疗
160(72%)
辅助化疗
HER 家族
➢ HER家族包括4个受体
➢ HER1 (erbB1, EGFR) ➢ HER2 (erbB2, NEU) ➢ HER3 (erbB3) ➢ HER4 (erbB4)
➢ HER2不同于其他家族成员，没有配体 ➢ HER2可通过来自HER2过表达的HER2同源二聚
体或者通过与HER1(EGFR)、HER3和HER4形成 配体依赖性异源二聚体而被激活
Safran H, et al. 2013 ASCO GI. Schlessinger J. Cell. 2000;103:211-25. Perez-Soler R. Oncologist. 2004;9:58-67.
拉帕替尼 vs 曲妥珠单抗 抗HER2机制
HER 1 1
H
22
12
曲妥珠单抗(H)
大分子蛋白质(~150000Da) 结合于胞外近膜区域IV HER2单靶点
TK L L
LL
LL
阻断下游信号传导通路 抑制细胞增殖与生存
拉帕替尼(L)
小分子(~1000Da) 络氨酸激酶抑制剂 结合于细胞内端 HER2/EGFR双靶点 可穿透细胞膜 通过血脑屏障的潜能更大
1.Adjei, AA, et al. J Clin Oncol 2005;23:5386–5403; 2. El-Sahwi et al. Br J Cancer 2010;102:134– 143.
146(66%)
激素治疗
53(24%)
生理疗法
0
放疗
94(42%)
手术
源自文库
190(86%)
*4例患者既往接受过曲妥珠单抗辅助治疗。
❖ Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16)
安慰剂+紫杉醇 (n=222)
50.5(26-73) 132(61%)
23.6
182(82%) 173(78%) 161(73%) 44(20%)
4(2%) 85(38%) 196(88%)
EGF104535：拉帕替尼联合紫杉醇较对照组， 死亡风险显著降低26%，延长OS达7.3个月
1.0
拉帕替尼+紫杉醇 (n=222)