中枢神经系统药物分类
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 侧链倾斜于含氯原子的苯核
• 失去氯
– 抗精神病作用变弱
16
7. 吩噻嗪类药物的构效关系
氯原子是活性必要原子。
S
硫原子可由-C-或-C-C、-C=C取代，仍具有抗精神活性。
Cl
N
R
用吸电子基团取代，如-CF3， 活性增加3-5倍。也可用 -COCH3、-SO2N(CH3)2。
此氮原子可用-C-替代仍保持药效。
• 典型抗精神病药物：DA受体阻断剂，锥体外系副作用大
• 锥体外系是人体运动系统的组成部分，其主要功 能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡。这种 调节功能有赖于其调节中枢的神经递质多巴胺和 乙酰胆碱的动态平 衡，当多巴胺减少或乙酰胆 碱相对增多时，则可出现胆碱能神经亢进的症状
• 出现肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震 颤、流涎等帕金森综合征样症状
三、丁酰苯类
哌替啶 镇痛药
镇痛作用增强
镇痛作用减弱，中枢 抑制作用加强
氟哌啶醇（Haloperidol）
•镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、 躁狂症，重症精神病； •有锥体外系的副作用及致畸作用； •作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。
其他同类药物
药物名称
R
匹莫齐特 pimozide
侧链可以改变，如用哌嗪替代 -N(CH3)2形成新的类型，改变 油水分配系数，哌嗪上尚可取代。
17
长效抗精神病药物——前药
S
N
Cl
CH2CH2CH2 N
N CH2CH2OR
R -COC6H13 -COC9H19
药名 奋乃静庚酸酯(Perphenazine Enanthate) 奋乃静癸酸酯(Perphenazine Decanoate)
• 多巴胺神经系统与运动功能有关，因此 抗精神病药可能损害运动功能，产生锥 体外系副反应。
–以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹 、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。
13
6. 构象特点：
氯丙嗪的单晶结构
多巴胺的单晶结构
2位的氯原子的作用
• 引起 分子 不对称性
– 抗精神病作用药物的重要的结构特征
R -COC6H13 -COC9H19
S
N
CF3
CH2CH2CH2 N
N CH2CH2OR
药名 氟奋乃静庚酸酯(Fluphenazine Enanthate) 氟奋乃静癸酸酯(Fluphenazine Decanoate)
二、噻吨类（硫杂蒽类）
蒽(anthracene)
5 6
7 8
4
S
3
9 12X CH R
利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性 ，可以延长其作用时间。
制成供注射的长效药物，维持1～3周，特别使用于拒服 药物、服药不合作以及需长期治疗的患者。
以-CF3置换结构中的-Cl得到活性更强的氟奋乃静
S
N
CF3
CH2CH2CH2 N
N CH2CH2OH
氟奋乃静(Fluphenazine)
• 非典型抗抑郁药
35
一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药）
发现过程：
36
临床应用：
抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内 源性的抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症等。
37
吸收、代谢：
口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代 谢物－地昔帕明（desipramine）
丙咪嗪起效较慢； 地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑 制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。
38
Metabolic route of imipramine 39
40
作用
• 本品适用于治疗
–内源性抑郁症 –反应性抑郁症 –更年期抑郁症 –也可用于小儿遗尿
N
HCl
N
41
二、5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂
• 抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突 触间隙中的浓度，改善病人的低落情绪。
S
S
X
X
HCR
RCH
顺式(Z)
反式(E)
抗精神病: Z＞E；抗组胺作用： E＞ Z
氯普噻吨(泰尔登)
具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而 镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用 (Z:E＝7:1)。
临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁 症、焦虑性神经官能症等。
5
作用机制
• 病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine， DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏 。
HO
NH2
HO
• 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路 的DA受体，减低DA功能 。
6
化学结构分类
• 吩噻嗪类 • 噻吨类（硫杂蒽类） Cl • 丁酰苯类 • 二苯氮䓬类 • 其他类
S . HCl
N N
S
Cl N
Cl
O
N
10
OH
F
5N
. HCl
N 7
一、吩噻嗪类
1. 发现和结构特点
异丙嗪（非那根）
S
导入氯原子, 使酯溶性 增加更易透过血脑屏障
N CH2CHN(CH3)2
CH3
增加侧连的碳原子数
抗组织胺作用
安定作用
S
盐酸氯丙嗪
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2 . HCl
安定作用
33
抑郁症属精神病
• 抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为 情感活性过分低落，且常有强烈的自杀倾向。
• 临床症状：情绪改变、认知改变、意志与行为改 变、躯体症状。
• WHO估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将 是危害人类健康的第二大病症。
• 原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏， 60%原因不明。
（Antipsychotic drugs） • 抗焦虑药 (Antianxiety drugs) • 抗抑郁药 (Antidepressant drugs) • 抗躁狂药 (Antimanic drugs)
药物特点
• 具有不同程度的镇静作用 • 抗精神病作用不是通过镇静
，而是药物的选择性对抗和 治疗作用 • 长期应用一般无成瘾性
• 苯并噻嗪母环，易氧化
HO
S
O
N R
S
O
N R
注射液 在日光作用下 变质，pH值下降 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应
10
4. 体内代谢
• 在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 • 体内代谢极 复杂
–在尿中存在20多种代谢物 –可检测的代谢物有100多种
• 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基 和侧链的氧化等
O
NH2
F
*
F
F
44
其他5-HT重摄取抑制剂
45
三、单胺氧化酶抑制剂
单氨氧化酶是一种催化体内单胺类递质 代谢失活的酶，MAO-A是抗抑郁药的主 要靶点。 罗氏1990年在瑞典上市
吗氯贝胺 moclobemide
氟斯必林 fluspirilene
五氟利多 penfluridol
四、二苯并二氮䓬类
CH3 N
Biblioteka Baidu
10 11 N
9N
1
R1 8
2 R2
76
X
5
3 4
X=NH 二苯并二氮䓬类 X=O 二苯并氧氮䓬类 X=S 二苯并硫氮杂䓬类
• 非典型抗精神病药物：其它机理，如拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体 外系副反应较轻
• 急性 肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、斜 颈、呼吸运动障碍及吞咽困难
• 静坐不能，出现坐立不安、反复徘徊；迟发性运 动障碍，出现口——舌——颊三联征，如吸 吮 、舔舌、咀嚼等，这就是锥体外系反应。
氯氮平 Clozapine
1. 结构特点 • 属二苯并二氮䓬类抗精神病药 • 三环母核不在同一平面
第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs
1
镇静催眠药
2
抗癫痫药物
3
抗精神病药
4
抗抑郁药
5
镇痛药
6 神经退行性疾病治疗药物
第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs
3
抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一 类药物。
主要包括： • 抗精神病(精神分裂症)药
11
代谢过程
HO
苯核羟化
HO3SO
O S
N
Cl
H
O S
N
Cl
H
S
N
Cl
O OH
S
HO
N
Cl
OO S N
硫原子氧化
O
O
S
HO
S
N
N
Cl
S
N
Cl
N
NH2
侧链去N-甲基 N 侧链的氧化
H
OH N
S
O
S
N
Cl
N
Cl
12
5. 临床应用
• 多方面的药理作用，安定作用较强 • 治疗精神分裂症和狂躁症
–亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等
34
按作用机制分类：
• 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs）
• 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）
• 单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs ）
• 选择性强，副作用明显低于三环类。
非三环类抗抑郁药 外消旋体
42
代谢
• 肝脏中代谢，肾脏中消除； • 二者药理活性相当，t1/2=30h；都是临床上常用抗抑郁药物。
43
立体结构和代谢
• 含手性碳原子 • 用外消旋体， S体的活性较强 • 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成
活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 • 在体内S体的代谢消除较慢
– 使哌嗪环自由旋转受限
N
N
N
Cl
N H
27
2. 临床应用
• 广谱抗精神病药，作用强 • 临床用以治疗多种类型精神分裂症
– 锥体外系反应轻 – 对其他药物治疗无效的病人也可能有效
N
N
N
Cl
N H
28
3. clozapine结构改造后的药物
名称 X
氯氮平 clozapine
洛沙平 loxapine
R
2
以电子O、S等排体 取代，为抗精神病药。
30
研究目标
• 分开 抗精神病作用与锥体外系副作用
– Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系 反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍
N
N
N
Cl
N H
31
非经典的抗精神病药
O
O
F
N
N
N N
利培酮
N
N
N
N
Cl
Ns H
奥氮平
32
第四节 抗抑郁药 Antidepressants
阿莫沙平 amoxapine
氯噻平 clothiapine
取代基
R
R1
R2
29
4. 构效关系
• 集中在2，5，8位的取代 • 得到一系列常用药物
以氯、溴、甲基、氢等基团 取代，保留中枢神经抑制剂 的非典型性质。
R1
8
N N
X
5
N R2 以氯、溴、甲基、氢等基团 取代，具有典型抗精神病药 抗多巴胺能活性。
2. 氯丙嗪的合成路线
母核 + 侧链
Cl
+ Cl
NH2 O
Cu 150.C, pH5~6
Cl
OH Ullmann
N H
Fe 200.C
Cl
N H
O OH
S, I2 170.C
Cl
S
Cl
N
S HCl
S . HCl
NaOH,
N
Cl
N
H
Cl
N
N
N
9
3. 理化性质
还原性 鉴别反应（HNO3、FeCl3）
• 失去氯
– 抗精神病作用变弱
16
7. 吩噻嗪类药物的构效关系
氯原子是活性必要原子。
S
硫原子可由-C-或-C-C、-C=C取代，仍具有抗精神活性。
Cl
N
R
用吸电子基团取代，如-CF3， 活性增加3-5倍。也可用 -COCH3、-SO2N(CH3)2。
此氮原子可用-C-替代仍保持药效。
• 典型抗精神病药物：DA受体阻断剂，锥体外系副作用大
• 锥体外系是人体运动系统的组成部分，其主要功 能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡。这种 调节功能有赖于其调节中枢的神经递质多巴胺和 乙酰胆碱的动态平 衡，当多巴胺减少或乙酰胆 碱相对增多时，则可出现胆碱能神经亢进的症状
• 出现肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震 颤、流涎等帕金森综合征样症状
三、丁酰苯类
哌替啶 镇痛药
镇痛作用增强
镇痛作用减弱，中枢 抑制作用加强
氟哌啶醇（Haloperidol）
•镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、 躁狂症，重症精神病； •有锥体外系的副作用及致畸作用； •作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。
其他同类药物
药物名称
R
匹莫齐特 pimozide
侧链可以改变，如用哌嗪替代 -N(CH3)2形成新的类型，改变 油水分配系数，哌嗪上尚可取代。
17
长效抗精神病药物——前药
S
N
Cl
CH2CH2CH2 N
N CH2CH2OR
R -COC6H13 -COC9H19
药名 奋乃静庚酸酯(Perphenazine Enanthate) 奋乃静癸酸酯(Perphenazine Decanoate)
• 多巴胺神经系统与运动功能有关，因此 抗精神病药可能损害运动功能，产生锥 体外系副反应。
–以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹 、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。
13
6. 构象特点：
氯丙嗪的单晶结构
多巴胺的单晶结构
2位的氯原子的作用
• 引起 分子 不对称性
– 抗精神病作用药物的重要的结构特征
R -COC6H13 -COC9H19
S
N
CF3
CH2CH2CH2 N
N CH2CH2OR
药名 氟奋乃静庚酸酯(Fluphenazine Enanthate) 氟奋乃静癸酸酯(Fluphenazine Decanoate)
二、噻吨类（硫杂蒽类）
蒽(anthracene)
5 6
7 8
4
S
3
9 12X CH R
利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性 ，可以延长其作用时间。
制成供注射的长效药物，维持1～3周，特别使用于拒服 药物、服药不合作以及需长期治疗的患者。
以-CF3置换结构中的-Cl得到活性更强的氟奋乃静
S
N
CF3
CH2CH2CH2 N
N CH2CH2OH
氟奋乃静(Fluphenazine)
• 非典型抗抑郁药
35
一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药）
发现过程：
36
临床应用：
抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内 源性的抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症等。
37
吸收、代谢：
口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代 谢物－地昔帕明（desipramine）
丙咪嗪起效较慢； 地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑 制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。
38
Metabolic route of imipramine 39
40
作用
• 本品适用于治疗
–内源性抑郁症 –反应性抑郁症 –更年期抑郁症 –也可用于小儿遗尿
N
HCl
N
41
二、5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂
• 抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突 触间隙中的浓度，改善病人的低落情绪。
S
S
X
X
HCR
RCH
顺式(Z)
反式(E)
抗精神病: Z＞E；抗组胺作用： E＞ Z
氯普噻吨(泰尔登)
具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而 镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用 (Z:E＝7:1)。
临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁 症、焦虑性神经官能症等。
5
作用机制
• 病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine， DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏 。
HO
NH2
HO
• 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路 的DA受体，减低DA功能 。
6
化学结构分类
• 吩噻嗪类 • 噻吨类（硫杂蒽类） Cl • 丁酰苯类 • 二苯氮䓬类 • 其他类
S . HCl
N N
S
Cl N
Cl
O
N
10
OH
F
5N
. HCl
N 7
一、吩噻嗪类
1. 发现和结构特点
异丙嗪（非那根）
S
导入氯原子, 使酯溶性 增加更易透过血脑屏障
N CH2CHN(CH3)2
CH3
增加侧连的碳原子数
抗组织胺作用
安定作用
S
盐酸氯丙嗪
N
Cl
CH2CH2CH2N(CH3)2 . HCl
安定作用
33
抑郁症属精神病
• 抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为 情感活性过分低落，且常有强烈的自杀倾向。
• 临床症状：情绪改变、认知改变、意志与行为改 变、躯体症状。
• WHO估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将 是危害人类健康的第二大病症。
• 原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏， 60%原因不明。
（Antipsychotic drugs） • 抗焦虑药 (Antianxiety drugs) • 抗抑郁药 (Antidepressant drugs) • 抗躁狂药 (Antimanic drugs)
药物特点
• 具有不同程度的镇静作用 • 抗精神病作用不是通过镇静
，而是药物的选择性对抗和 治疗作用 • 长期应用一般无成瘾性
• 苯并噻嗪母环，易氧化
HO
S
O
N R
S
O
N R
注射液 在日光作用下 变质，pH值下降 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应
10
4. 体内代谢
• 在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 • 体内代谢极 复杂
–在尿中存在20多种代谢物 –可检测的代谢物有100多种
• 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基 和侧链的氧化等
O
NH2
F
*
F
F
44
其他5-HT重摄取抑制剂
45
三、单胺氧化酶抑制剂
单氨氧化酶是一种催化体内单胺类递质 代谢失活的酶，MAO-A是抗抑郁药的主 要靶点。 罗氏1990年在瑞典上市
吗氯贝胺 moclobemide
氟斯必林 fluspirilene
五氟利多 penfluridol
四、二苯并二氮䓬类
CH3 N
Biblioteka Baidu
10 11 N
9N
1
R1 8
2 R2
76
X
5
3 4
X=NH 二苯并二氮䓬类 X=O 二苯并氧氮䓬类 X=S 二苯并硫氮杂䓬类
• 非典型抗精神病药物：其它机理，如拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体 外系副反应较轻
• 急性 肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、斜 颈、呼吸运动障碍及吞咽困难
• 静坐不能，出现坐立不安、反复徘徊；迟发性运 动障碍，出现口——舌——颊三联征，如吸 吮 、舔舌、咀嚼等，这就是锥体外系反应。
氯氮平 Clozapine
1. 结构特点 • 属二苯并二氮䓬类抗精神病药 • 三环母核不在同一平面
第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs
1
镇静催眠药
2
抗癫痫药物
3
抗精神病药
4
抗抑郁药
5
镇痛药
6 神经退行性疾病治疗药物
第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs
3
抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一 类药物。
主要包括： • 抗精神病(精神分裂症)药
11
代谢过程
HO
苯核羟化
HO3SO
O S
N
Cl
H
O S
N
Cl
H
S
N
Cl
O OH
S
HO
N
Cl
OO S N
硫原子氧化
O
O
S
HO
S
N
N
Cl
S
N
Cl
N
NH2
侧链去N-甲基 N 侧链的氧化
H
OH N
S
O
S
N
Cl
N
Cl
12
5. 临床应用
• 多方面的药理作用，安定作用较强 • 治疗精神分裂症和狂躁症
–亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等
34
按作用机制分类：
• 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs）
• 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）
• 单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs ）
• 选择性强，副作用明显低于三环类。
非三环类抗抑郁药 外消旋体
42
代谢
• 肝脏中代谢，肾脏中消除； • 二者药理活性相当，t1/2=30h；都是临床上常用抗抑郁药物。
43
立体结构和代谢
• 含手性碳原子 • 用外消旋体， S体的活性较强 • 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成
活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 • 在体内S体的代谢消除较慢
– 使哌嗪环自由旋转受限
N
N
N
Cl
N H
27
2. 临床应用
• 广谱抗精神病药，作用强 • 临床用以治疗多种类型精神分裂症
– 锥体外系反应轻 – 对其他药物治疗无效的病人也可能有效
N
N
N
Cl
N H
28
3. clozapine结构改造后的药物
名称 X
氯氮平 clozapine
洛沙平 loxapine
R
2
以电子O、S等排体 取代，为抗精神病药。
30
研究目标
• 分开 抗精神病作用与锥体外系副作用
– Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系 反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍
N
N
N
Cl
N H
31
非经典的抗精神病药
O
O
F
N
N
N N
利培酮
N
N
N
N
Cl
Ns H
奥氮平
32
第四节 抗抑郁药 Antidepressants
阿莫沙平 amoxapine
氯噻平 clothiapine
取代基
R
R1
R2
29
4. 构效关系
• 集中在2，5，8位的取代 • 得到一系列常用药物
以氯、溴、甲基、氢等基团 取代，保留中枢神经抑制剂 的非典型性质。
R1
8
N N
X
5
N R2 以氯、溴、甲基、氢等基团 取代，具有典型抗精神病药 抗多巴胺能活性。
2. 氯丙嗪的合成路线
母核 + 侧链
Cl
+ Cl
NH2 O
Cu 150.C, pH5~6
Cl
OH Ullmann
N H
Fe 200.C
Cl
N H
O OH
S, I2 170.C
Cl
S
Cl
N
S HCl
S . HCl
NaOH,
N
Cl
N
H
Cl
N
N
N
9
3. 理化性质
还原性 鉴别反应（HNO3、FeCl3）