苯丙酮酸苯乳酸2羟苯乙酸苯乙酸

为常染色体隐性遗传病
我国发病率1/16500
生化基础：肝脏苯丙氨酸代谢途径
酶缺陷导致苯丙氨酸代
谢障碍
后果：①体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大 量堆积，损伤神经系统； ②大量苯丙酮酸及代谢产物苯乙酸、 苯乳酸从尿中排出；
临床表现：智力低下、癫痫发作和色素减少；
病因及发病机制
PKU是一种先天性氨基酸代谢障碍性疾病，于
（二）外貌：患儿生后由于黑色素缺乏，患
儿常表现为头发黄、皮肤和虹膜色浅。 （三）其他：血液中蓄积的苯丙氨酸经旁路 代谢后转化为苯丙酮酸、苯乙酸，自尿中大 量排出，因此，患儿尿液中常有令人不快的 鼠尿味。同时，患儿易合并有皮肤湿疹、呕 吐、腹泻烦躁、易激惹及程度不同的发育落 后。
经典型PKU临床表现
苯丙酮尿症 (Phenylketonuria,PKU)
概述
苯丙酮尿症是一种先天氨基酸代谢障碍性疾
病，由于染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨 酸羟化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸(PA)代 谢障碍，尿中排出大量的苯丙酮酸等代谢产 物而得名。本病常引起中枢神经系统的损伤。 是引起小儿智残的重要疾病之一。我国PKU的 发病率约为1/16,500。
1934年由挪威的Folling医生首次报告。本症 是由于染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸 羟化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸(PA)代谢 障碍所致。苯丙氨酸是人体必须的氨基酸之 一，经食物摄取后，部分被机体蛋白质合成 所利用，其余部分经肝脏苯丙氨酸羟化酶的 作用转变为酪氨酸，进一步转化为多巴、肾 上腺素、黑色素等重要的生理活性物质。
TPH 5-羟色胺酸
去甲肾上腺素 原生蝶呤 生物蝶呤 肾上腺素
5-羟色胺
SR
6丙酮酰-四氢蝶呤 6-PTS 三磷酸二氢新蝶呤 GTPCH 三磷酸鸟苷(GTP) 新蝶呤
5-羟基吲哚乙酸 （从尿中排出） 同型香草酸 （从尿中排出）
PCD:蝶呤-4 а-甲醇胺脱水酶 GTPCH:三磷酸鸟苷环化水解酶 6-PTS:6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶
患儿初生时正常，通常在生后3～6个月开始
出现症状，以后症状渐趋典型。 （一）神经系统：生后4-9个月开始有明显的 智力发育迟缓，语言发育障碍尤甚，近半数 合并有癫痫发作，其中约1/3为婴儿痉挛症， 多在生后18个月以前出现。约80%有脑电图异 常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等， 癫痫发作可随年龄增长而变换发作形式，绝 大多数患儿有抑郁、多动、孤独症倾向等精 神行为异常，如不进行及时合理的治疗最终 将造成中度至极重度的智力低下。
由于该症患者肝脏中苯丙氨酸羟化酶的缺乏，
导致苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，而蓄积在 体内，引起中枢神经系统的损伤，同时导致 酪氨酸、多巴、肾上腺素、黑色素等生理活 性物质的合成障碍，引起一系列的病理改变。
苯丙氨酸代谢途径
PAH 苯丙氨酸 BH4
酪氨酸
黑素
多巴 多巴胺
BH4
去甲肾上腺素
肾上腺素
PAH 苯丙氨酸羟化酶 同型香草酸 （从尿中排出）
新生儿期筛查 血浆苯丙氨酸浓度测定 尿筛查 血浆游离氨基酸分析 尿液有机酸分析
酶学诊断 尿蝶呤图谱分析 DNA分析 头颅 CT和MRI 脑电图
1.Guthrie法：此法是应用最早,最经济实用
的血苯丙氨酸半定量方法。其原理为：枯草 杆菌(ATCC-6633)的生长需要苯丙氨酸，在含 有β-2噻吩丙氨酸(抑制剂)培养基上，枯草 杆菌不能生长，当放入血滤纸片标本时，血 中的苯丙氨酸与培养基中的抑制剂相拮抗， 使血滤纸片周围出现明显的细菌生长环，我 们可以根据细菌生长环的大小，测定血滤纸 片中苯丙氨酸浓度（通常达1.2mmol/L或 20mg/dl）。
2.尿三氯化铁试验和2，4－二硝基苯肼试验: 化 学显色法检测尿中苯丙酮酸的定性测定方法。对可 疑的较大儿童进行初筛，特异性差；
尿三氯化铁试验：新鲜尿液5mL中加入 几滴10%FeCl3； 阳性：反应呈蓝绿色 尿2，4-二硝基甲苯试验（DHPH）试验： 阳性：黄色沉淀 阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机
TPH:色氨酸-5-羟化酶 PAH:苯丙氨酸羟化酶 BH2:二氢生物蝶呤
DHPR:二氢蝶呤还原酶 SR:黑蝶呤还原酶 TH:酪氨酸羟化酶 BH4:四氢生物蝶呤
临床表现
经典型PKU：占95%~99%，出生时可无任何 临床表现，通常3~6个月初现症状。重症患儿 生后一周可出现症状，如吸吮差，自主运动 减少等； 非经典型PKU：占1%~5%，神经系统症状出 现早且更为严重；重度6-PTS缺乏症早产率 较高，出生体重较低； 未经治疗PKU患者所生子女
实验室检查
苯丙酮尿症是最早提出可治疗的遗传代谢性病 之一,如果早期诊断,及早治疗,可以使患儿免遭 智力损伤,能像正常人一样的生活。PKU典型症状 出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出 现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗 时机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期 确诊，及时治疗。由于患儿在早期不出现症状， 因此，必须借助实验室检测来确定诊断。主要依 据血苯丙氨酸的测定，患儿血苯丙氨酸多在 20mg/dl以上。
3.氨基酸分析法：采用氨基酸分析仪进行血
中枢神经系统症状：小头、智力低下，表情呆滞、语 言发育落后、行为异常、多动，1/4可有癫痫发作， 肌痉挛，少数肌张力增高或腱反射亢进； 外貌：毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，蓝眼珠，湿疹， 尿液汗液散发鼠尿臭味；
非典型PKU临床表现
发病率：占PKU 1%~5% 神经系统症状：出现早且更为严重，智力严 重低下，四肢肌张力增高或减低，手足徐动， 震颤，角弓反张，顽固性惊厥发作； 余症状同经典型PKU。
BH4 四氢生物蝶呤
经典型PKU（ PAH缺乏）发病机制
PAH
苯丙氨酸
BH4
酪氨酸 Leabharlann Baidu素
多巴
多巴胺
BH4
去甲肾上腺素 2羟苯 乙酸 苯丙酮酸 苯乙酸 同型香草酸 （从尿中排出） 苯乳酸 肾上腺素
非经典型PKU（ BH4缺乏）发病机制
PAH
苯丙氨酸
酪氨酸
多巴
BH4 BH4
TH
色氨酸
黑素
BH4 2羟苯 乙酸 苯丙酮酸 苯乳酸 DHPR BH2 苯乙酸 四氢生物蝶呤 4а-甲醇胺 PCD 多巴胺